Design, synthesis and biological evaluation of two classes of antimycobacterial cyclic hexa(depsi)peptides

Abstract

Zielsetzung der Dissertation war die Evaluierung des antituberkulösen Potentials zweier cyclischer Hexa(depsi)peptide natürlichen Ursprungs mittels Design, Synthese, Bestimmung der Wirksamkeit und der pharmakokinetischen Eigenschaften. Die Substanzbibliotheken der beiden Leitstrukturen Wollamid B und Hirsutellid A wurden mit der Standard-Festphasen-Peptid-Synthese (SPPS) hergestellt. Die antimykobakterielle Aktivität der Leitsubstanzen und aller synthetisierter Analoga wurde gegen M. tuberculosis H37Rv getestet. Zusätzlich wurden der in vitro Metabolismus und das pharmakokinetische Profil (ADME) ausgekundschaftet. Wollamid B und sechs Analoga erwiesen sich als potente antimykobakterielle Substanzen (MHK=0.60-3.1 µM), die keinerlei Cytotoxizität zeigten. Die extrazellulären MHKs konnten durch hervorragende intrazelluläre Wirksamkeit gegenüber Mtb H37Rv infizierter menschlicher Makrophagen bestätigt werden (IC50=0.16-2.10 µM). Die in vitro ADME-Profile belegten zwar bemerkenswerte Plasmastabilität und Wasserlöslichkeit, aber auch eine mittelmäßig bis niedrige metabolische Stabilität der Wollamide. Hirsutellid A und seine synthetisierten Analoga zeigten nur eine schwache antimykobakterielle Aktivität.

The thesis aimed at exploring the anti TB potential of two natural cyclic hexa(depsi)peptides by designing, synthesizing and evaluating their activities and pharmacokinetics. The two lead compounds were wollamide B and hirsutellide A. To achieve the goal, libraries of analogues to both compounds were synthesized by standard solid phase peptide synthesis approach (SPPS). The antimycobacterial activities of the leads and all the synthesized analogues were tested against M.tuberculosis H37Rv. Parallely, in vitro drug metabolism and pharmacokinetic (ADME) properties were evaluated. The result revealed the potent in vitro antimycobacterial activity of wollamide B and six analogues (MIC=0.60-3.1 µM) which was devoid of cytotoxicity. The extracellular MICs were further substantiated with their excellent intracellular potency (IC50=0.16-2.10 µM) against Mtb H37Rv infected human macrophages. The in vitro ADME profiling proved the remarkable plasma stability and aqueous solubility of the class while the metabolic stability was moderate to low. On the other hand, hirsutellide A and the synthesized analogues showed weak antimycobacterial potencies.