Beeinflussung der Migration hämatopoetischer Stammzellen durch Zellen des Nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms

Abstract

Zelluläre Komponenten des Tumorstromas haben, beispielsweise über die Tumorvaskularisierung, einen entscheidenden Anteil an der Progression solider Tumorentitäten. Es ist jedoch nicht erwiesen, ob hämatopoetische Stammzellen (HSCs) als Bestandteile des Tumorstromas direkt durch die Tumorzellen und/oder andere Komponenten des Tumorstromas angelockt werden. Daher wurde in dieser Arbeit der zellmigratorische Einfluss von Nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomzellen (H358, H322) sowie primären Lungenfibroblasten auf HSCs mit den Oberflächenantigenen CD34 und/oder CD133 untersucht. Kokultur-Migrations-Assays mittels Transwell-Einsätzen (3 - 8 µm Porengröße) zeigten, dass CD34-/CD133+ -HSCs, nicht aber CD34+/CD133- -HSCs oder CD34+/CD133+ -HSCs, sowohl von den Lungenkarzinomzelllinien als auch von den Lungenfibroblasten zur Migration angeregt werden. Als potentielle Mediatoren der Migrationssteigerung wurden Faktoren des IGF-Systems identifiziert. In Transwell-Migrations-Assays (3 µm Porengröße) steigerten vor allem die IGFBPs (insulin-like growth factor binding proteins) -2 und -4 die Migration CD34-/CD133+ -HSCs. Zusammenfassend hat diese Arbeit nachgewiesen, dass CD34-/CD133+-Zellen als Subtyp der hämatopoetischen Stammzellen durch die chemotaktische Wirkung der IGFBP-2 und -4, welche sowohl von den Lungenkarzinomzellen (H358, H322) als auch der Lungenfibroblasten sezerniert werden, in den soliden Tumor gelangen und somit zur Tumorprogression beitragen können.

Cellular components of the tumor-stroma are involved in the progression of solid tumor growth, for instance via tumor vascularization. However, it is unknown whether cancer cells and/or components of the tumor-stroma recruit hematopoietic stem cells (HSC). This study investigated the influence of cells of the non-small cell lung cancer (NSCLC - H358, H322) and primary lung fibroblast (WI-38) on HSC expressing cd34 and/or cd133. In the coculture migration assays with transwell inserts (pore size 3 - 8 µm) both lung cancer cells and lung fibroblasts enhanced the migration of cd34-/cd133+ HSC whereas cd34+/cd133- HSC and cd34+/cd133+ HSC remained. In further transwell migration assays (pore size 3 µm) soluble compounds of the insulin-like growth factor (IGF) system were investigated. In these assays especially IGFBP (insulin-like growth factor binding protein) -2 and -4 showed an increased potency to enhance the migration of cd34-/cd133+ HSC. In summary this study indicates an enhanced migration of cd34-/cd133+ HSC through the chemotactic effect of IGFBP-2 and -4 which are released of both lung cancer cells (H358, H322) and primary lung fibroblasts (WI-38). This might contribute to tumor progression.