Molekular- und strahlenbiologische Untersuchungen zur Wirkung von Betulinsäure und Betulin in humanen Glioblastomzelllinien unter normoxischen und hypoxischen Bedingungen

Abstract

Das Glioblastom geht trotz multimodaler Therapie als aggressivster, primärer Hirntumor mit einer infausten Prognose einher. Betulinsäure (BS), ein Naturstoff aus der Birkenrinde, zeigt starken Einfluss auf zell- und strahlenbiologische Eigenschaften von Gliomzelllinien und kann Chemo- und Radioresistenz verbessern. BS zeigt eine erhöhte Zyototoxizität besonders unter hypoxischen Bedingungen. Dabei wird der mRNA- und Proteingehalt der Hypoxiemarker Hif-1α und CA-IX reduziert sowie der Proteingehalt des Apoptosemarkers gespaltenes PARP gesteigert und des Apoptoseinhibitors SVV vermindert. Zudem hemmt BS Migration und leitet Apoptose und Nekrose ein. In Kombination mit Bestrahlung treten unter normoxischen und hypoxischen Bedingungen in der Zelllinie U343MG additive und in der U251MG radiosensitivierende Effekte in Korrelation mit Effekten auf den Zellzyklus bei G2/M-Arrest unter Hypoxie auf. Die Muttersubstanz Betulin zeigt insgesamt geringer ausgeprägte Effekte. BS ist geeignet die Effekte einer Tumortherapie insbesondere in hypoxischen Tumoren zu verbessern.

Glioblastoma, as the most aggressive primary brain tumor, is associated with an inauspicious prognosis despite multimodal therapy. Betulinic acid (BS), a natural compound from birch bark, shows strong influence on cell and radiation biological properties of glioma cell lines and can improve chemo- and radioresistance. BS shows increased cyotoxicity especially under hypoxic conditions. In this context, the mRNA and protein levels of the hypoxia markers Hif-1α and CA-IX are reduced, and the protein level of the apoptosis marker cleaved PARP is increased and the apoptosis inhibitor SVV is decreased. In addition, BS inhibits migration and induces apoptosis and necrosis. In combination with irradiation, additive effects occur under normoxic and hypoxic conditions in cell line U343MG and radiosensitizing effects occur in U251MG in correlation with effects on the cell cycle upon G2/M arrest under hypoxia. The parent compound betulin shows less pronounced effects overall. BS is suitable to improve the effects of tumor therapy especially in hypoxic tumors.