Frailty models in survival analysis

Abstract

Die vorliegende methodische Arbeit gibt einen umfassenden Überblick zur Anwendung von Frailty-Modellen in der Lebensdaueranalyse. Zunächst wird der aktuelle Stand der Forschung auf den Gebieten der univariaten und multivariaten Frailty-Modelle dargestellt. Insbesondere wird die Bedeutung der Frailty-Modelle bei der Modellierung von Heterogeneität (univariater Fall) und abhängigen Lebensdauern (multivariater Fall) herausgearbeitet. Darauf aufbauend erfolgt die Weiterentwicklung des multivariaten Korrelierten Frailty-Modells in verschiedene Richtungen. Ein erster Schwerpunkt ist dabei die Einbeziehung beobachtbarer Kovariablen und von Interaktionen beobachtbarer und nichtbeobachtbarer Kovariablen. Andere Erweiterungen dienen der Analyse von abhängigen konkurrierenden Risiken, welche sich elegant mit Hilfe des Konzepts der korrelierten Frailty-Modelle realisieren lassen. Ein weiterer Schwerpunkt der vorliegenden Arbeit ist die Einbeziehung von Teilpopulationen, welche dem analysierten Ereignis gegenüber immun sind, sei es aufgrund einer genetischen Prädisposition, einer Impfung oder einer entsprechenden Vorerkrankung. Zahlreiche Anwendungsbeispiele insbesondere aus dem Schnittbereich von Medizin, (genetischer) Epidemiologie und Demografie illustrieren die praktische Relevanz der neu entwickelten Modelle. Dazu werden unter anderem weltweit einmalige Zwillingsdaten aus dem dänischen und schwedischen Zwillingsregister analysiert, wobei Herzkreislauf- und Krebserkrankungen im Mittelpunkt stehen. Simulationen demonstrieren die Eigenschaften der Parameterschätzer in den einzelnen Modellen für realistische Stichprobenumfänge.

The present methodological thesis gives a general overview about the application of frailty models in survival analysis. First the state of the art in univariate and multivariate frailty models is presented. Especially the importance of frailty models with respect of modeling of unobserved heterogeneity (univariate case) and dependent lifetimes (multivariate case) is considered. On this basis further extensions of the multivariate correlated frailty model in different directions are developed. One point is the introduction of observed covariates into the model and interactions between observed and unobserved covariates. Other model extensions rely on dependent competing risks, which are easy to realize in the correlated frailty framework. A further problem considered is the inclusion of a subpopulation in the model, which is immune with respect the event of interest, maybe because of a genetic predisposition, a vaccination or a former disease. Many examples especially from the areas of medicine, (genetic) epidemiology and demography illustrate the practical relevance of the new developed models. Unique twin data from the Danish and Swedish twin registers are analyzed with a focus on coronary heart disease and cancer. Simulations give an impression about the finite sample size behavior of the parameter estimates in different models.