Wirkungen einer PPARα-Aktivierung auf Parameter des Stoffwechsels von Lipiden, Schilddrüsenhormonen und Carnitin bei Schwein und Ratte als Modelltieren

Abstract

Der peroxisome proliferator-activated receptor-α (PPARα) ist als Vertreter der Familie nuklearer Transkriptionsfaktoren maßgeblich an der Regulation des Lipidstoffwechsels, der Ketogenese, des Glucosestoffwechsels und inflammatorischer Prozesse beteiligt. Aus Studien an Ratten und Mäusen ist bekannt, dass die Aufnahme von Fibraten und oxidierten Fetten eine Peroxisomenproliferation und oxidativen Stress in der Leber induziert und eine langfristige Fibratgabe zur Enstehung von Leberkrebs bei diesen sogenannten proliferierenden Spezies führt. Im Gegensatz dazu treten diese Effekte bei nicht-proliferierenden Spezies, wie Mensch, Primaten und Schwein, nicht auf. In den vorliegenden Studien wurde deshalb das Schwein als alternatives Modelltier eingesetzt. Anhand dieser Experimente konnten erfolgreich ernährungsphysiologische, pharmakologische und toxikologische Fragestellungen bearbeitet werden (Studie 1-5). Im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit sollte grundlegend untersucht werden, welche Ursachen für die erhöhten hepatischen Konzentrationen des Carnitins verantwortlich sind, wie sie bei Tieren nach Fibratgabe oder im Fastenzustand beobachtet wurden. Im Rahmen der durchgeführten Studien am Modelltier Ratte (Studie 6-8) konnte erstmals gezeigt werden, dass durch synthetische und natürliche PPARα-Liganden bei Ratten die hepatische Expression von Carnitin-Transportern (OCTNs) gesteigert wird, welche den Carnitintransport in die Zelle vermitteln.

The peroxisome proliferator-activated receptor-α (PPARα) is a member of the family of nuclear transcription factors and plays a crucial role in the regulation of lipid metabolism, ketogenesis, carbohydrate metabolism and inflammatory processes. It is well established, that fibrates and oxidized fatty acids induce peroxisome proliferation and oxidative stress in liver of rats and mice. In these proliferating species, long-term administration of fibrates cause hepatocarcinogenesis. In contrast, non-proliferating species, like human, primates and pig, are refractory for these effects. The aim of the first part of the present work was to investigate the effects of synthetic and natural ligands of PPARα in the pig, representing a non-proliferating species. In these studies (study 1-5), several nutritional, pharmacological and toxicological aspects could be investigated successfully. The aim of the second part of the present work was to investigate the basic mechanisms, which are responsible for the increased hepatic concentrations of carnitin, as it was observed for animals after fibrate administration or fasting in previous studies. In studies with rats (study 6-8), we could demonstrate for the first time, that activation of PPARα was accompanied by strong increased hepatic expression of OCTNs, which are responsible for the cellular carnitine uptake.