Design, synthesis and in vitro evaluation of novel inhibitors and degraders of Zn2+-dependent histone deacetylases

Abstract

Histon-Deacetylasen (HDACs) deacetylieren Histonen und Nicht-Histon-Proteinen. Die vorgestellte Arbeit zeigt die Entwicklung neuartiger Inhibitoren und Degrader von HDAC6 und HDAC8. Der Abbau dieser Enzyme ist ein aussichtsvoller Therapieansatz bei verschiedenen Krebsarten. Zwei der synthetisierten Degrader erzielten Abbau von HDAC8. Außerdem führte ein Degrader zu Abbau von HDAC6. Die Optimierung von zuvor beschriebenen Benzhydroxamaten führte zur Identifizierung neuartiger Inhibitoren für Schistosoma mansoni HDAC8 (smHDAC8). Der effektivste Hemmstoff zeigte eine dosisabhängige Abnahme der Lebensfähigkeit der Larven. Die synthetisierten Degradern und Inhibitoren zeigten keine oder schwache zytotoxischen Wirkungen gegen HEK293-Zellen. Basierend auf synthetisierten Benzhydroxamat smHDAC8 Inhibitoren wurde ein Modell der quantitativen Struktur-Aktivitäts-Beziehung erstellt, um mit einer hohen Verlässlichkeit die Aktivität zukünftiger Benzhydroxamate gegenüber smHDAC8 vorhersagen zu können.

Histone deacetylases (HDACs) deacetylate histones and non-histone proteins. The presented work shows the development of novel selective inhibitors and degraders to target HDAC6 and HDAC8. The degradation of these enzymes is a promising therapeutic approach in different cancers. Two of the synthesized degraders achieved HDAC8 degradation. Also, one degrader resulted in strong degradation of HDAC6. Through the optimization of previously reported benzhydroxamates, novel inhibitors for Schistosoma mansoni HDAC8 (smHDAC8) were identified. The most effective inhibitor showed pronounced dose-dependent decrease in the larvae viability. The synthesized degraders and inhibitors showed no or weak cytotoxic effects against HEK293 cells. Moreover, the binding modes and binding free energy of a pool of synthesized benzhydroxamate derivatives targeting smHDAC8 were studied to generate a QSAR model with a reliable predictive ability to predict the activity of future benzhydroxamates towards smHDAC8.