Baclofen und Strukturverwandte - Interaktionen mit kinetisch relevanten absorptiven und sekretorischen Membrantransportern in vitro, in situ und in vivo

Abstract

Baclofen, ein selektiver GABAB-Agonist, weist nach peroraler Applikation eine gute und rasche Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt auf. Die Resorption erfolgt unter Ausnutzung der Affinität zu verschiedenen einwärts gerichteten Aminosäuretransportern. Trotz der guten intestinalen Permeabilität werden häufig keine ausreichenden Wirkstoffspiegel im Erfolgsorgan ZNS erzielt. Baclofenesterprodrugs (Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, Butyl) sollten, aufgrund der im Vergleich zum Baclofen höheren Lipophilie, eine verbesserte Passage durch die Blut-Hirn-Schranke aufweisen. In einem Radioligandenbindungsassay konnte gezeigt werden, dass Baclofenester im Gegensatz zum Baclofen Affinitäten zum P-Glykoprotein aufweisen. Die ermittelten IC50-Werte zeigten eine lineare Korrelation mit den Octanol/Wasser-Distributionskoeffizienten als Maß für die Lipophilie, sowie der Anzahl der C-Atome der Estergruppierung. In-vivo-Untersuchungen zeigten, dass die Baclofenester trotz der Affinität zum P-Glykoprotein die Blut-Hirn-Schranke sehr gut passieren. Sowohl nach intravenöser als auch nach intraperitonealer und intranasaler Applikation waren sowohl die Konzentrationen im Gehirn als auch die Gehirn/Blut-Quotienten, als Maß für die Gewebeselektivität, für die Ester des Baclofens signifikant höher als für Baclofen. Als besonders vorteilhaft in Bezug auf die ZNS-Selektivität erwies sich die intranasale Applikation der Baclofenester. In einer In-vivo-Verteilungsstudie wurde der Einfluss des P-GP-Modellsubstrates Talinolol auf die Distribution des Baclofenbutylesters untersucht. Maximale Konzentrationen des Butylesters wurden im Gehirn bestimmt. In allen Organen - außer im Blut - bewirkte der Talinololzusatz zur Applikationslösung einen Anstieg der Konzentration im entsprechenden Gewebe. In In-situ-Perfusionsstudien konnte gezeigt werden, dass verschiedene Inhaltsstoffe sogenannter Energy Drinks (Taurin, Coffein) einen starken inhibitorischen Effekt auf die Permeabilität verschiedener GABA-strukturverwandter Substanzen besitzt. In vivo war der Effekt sowohl von Taurin als auch von Coffein wesentlich geringer ausgeprägt als in situ. Die gleichzeitige Applikation von Baclofen und Taurin bewirkte eine Reduktion von Cmax sowie der AUD von Baclofen. Coffein führte bei Baclofen zu einer Resorptionsverzögerung, aber insgesamt zu einer AUD-Erhöhung. Die resorptionsverzögernde Wirkung verstärkte sich durch Applikation von Baclofen mit einem Energy Drink. Die AUD als Maß für die Bioverfügbarkeit blieb dagegen nahezu unverändert. Die "Rechtsverschiebung" der Konzentrations-Zeit-Profile wurde auch in der In-vivo-Studie mit Gabapentin und einem Energy Drink festgestellt.

Baclofen, a specific GABAB-agonist, is rapidly absorbed from the gastrointestinal tract following peroral application. Interactions with various amino acid transporters and active transport were assumed. Despite a very good intestinal permeability, the permeation across the blood-brain barrier does not always occur to a sufficient amount. Due to their higher lipophilicity baclofen ester prodrugs (methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, butyl) should display an improved penetration through the blood-brain barrier. Radioligand bindung studies demonstrated that baclofen esters - in contrast to baclofen - have affinities to P-glycoprotein. The calculated IC50-values showed a linear correlation with the octanol/water-distribution coefficients - as a measure for the lipophilicity - as well as with the number of C-atoms in the ester group. In-vivo-studies showed, that baclofen esters - despite their affinities to P-glycoprotein - readily penetrate through the blood-brain barrier. Following intravenous, intraperitoneal and intranasal application brain concentrations as well as brain-to-blood ratios - as a measure of the tissue selectivity - were significantly higher for baclofen ester than for baclofen. The intranasal application of baclofen esters was particularly advantageous with respect to the CNS-selectivity. The influence of the P-gp model substrate talinolol on the distribution of the baclofen butyl ester was investigated in an in-vivo distribution study. Maximum concentrations of the butyl ester were reached in the brain. The concomitant application of talinolol resulted in an increase of the respective tissue concentrations in all of the investigated tissues - with the exception of the blood. In-situ perfusion studies demonstrated that different ingredients of so-called energy drinks (taurine, caffeine) have a strong inhibitory effect on the permeability of different GABA-structure analogues. In vivo, the effect of taurine as well as of caffeine was less distinct than in situ. The concomitant application of baclofen and taurine resulted in a reduction of Cmax as well as of the AUD of baclofen. Coadministration of caffeine led to a retardation of baclofen absorption. This retardation was even more pronounced following coadminstration of baclofen with an energy drink. The AUD, as measure for the bioavailabilty, remained nearly unchanged. The shift of the concentration-time-profiles was confirmed in an in-vivo study with gabapentin and an energy drink.