Lipid nanodispersions as drug carrier systems - a physicochemical characterization

Abstract

In der Literatur wurden schmelz-emulgierte Nanopartikel, die bei Raumtemperatur einen festen Aggregatszustand aufweisen, als effektive Arzneistoffträgersysteme beschrieben. Für diese "festen Lipidnanopartikel" (englische Abkürzung: SLN) und "nanostrukturierten Lipidträger" (englische Abkürzung: NLC) sind eine verbesserte Bioverfügbarkeit, ein Schutz sensitiver Arzneistoffe vor der äusseren Umgebung (Wasser, Licht) and kontrollierte Freigabemechanismen behauptet worden. Nicht nur für lipophile, sondern sogar für hydrophile Arzneistoffmoleküle wurde eine vollständige Inkorporierung postuliert. Gängig ist hierbei die Vorstellung, dass (1) das feste Lipid Kugeln im Nanometermassstab formt (SLN), beziehungsweise, dass (2) nano-grosse Oeltröpfchen in den festen Lipidnanokugeln verteilt sind (NLC). Dementsprechend würden beide Arten von Nanopartikeln die Möglichkeit einer kontrollierten Arneistofffreisetzung bieten (aufgrund der Verkapselung von Arzneistoff in das feste Lipid) und NLC sogar eine höhere Arzneistoffbeladungsrate offerieren (durch das flüssige Lipid ist die Löslichkeit für lipophile Gastmoleküle gesteigert). In der vorliegenden Dissertation konnten durch physikochemische Untersuchungen wertvolle Ergebnisse zur Arzneistofflokalisation in SLN, zur Arzneistoff- und Oellokalisation in NLC, zur Partikelgestalt von SLN und NLC, zu Zutrittsmöglichkeiten der umgebenden Wasserphase zum inkorporierten Arzneistoff und zum Verhalten von Lipidnanodispersionen auf menschlicher Haut (ex vivo) erhalten werden. Nichtinvasive Analyseverfahren wurden hierbei bevorzugt. Kernresonanzspektroskopie (1H-NMR), Elektronenspinresonanzspektroskopie (ESR), Fluoreszenzspektroskopie, Röntgendiffraktometrie, Messung von Brechungsindex und Dichte, sowie Raman-Spektroskopie wurden neben invasiven Methoden eingesetzt (Transmissionselektronenmikroskopie (TEM), Field-flow fractionation (FFF), Differential scanning calorimetry (DSC), Photonenkorrelationsspektroskopie (PCS) and Laserbeugung (LD)). Zusammenfassend widerlegt die Dissertation die gängige Vorstellung einer Arzneistofflokalisation im festen Lipidpartikel (SLN) ebenso wie die Inkorporierung von Oeldomänen in den Partikeln (NLC). Die Ergebnisse zeigen, dass die untersuchten kolloidalen Lipidmatrices weder einen Schutz vor der wässrigen Umgebung bieten, noch Retardeffekte oder ausreichende Inkorporierungsraten aufweisen. Statt der postulierten inneren Oeltröpfchen (NLC) oder inkorporierten Arzneistoffmoleküle (SLN) in der festen kugelförmigen Matrix wurden Arzneistoff- bzw. Oelmoleküle auf der Oberfläche von festen Lipidplättchen gefunden. Eine Einbettung von Arzneistoff oder von Oel im Inneren einer kristallisierten Nanopartikelmatrix ist wenig wahrscheinlich, da Kristalle aufgrund ihrer regelmässigen Struktur nur wenige Fehlstellen zur Inkorpierung von fremden Molekülen aufweisen. Sogar lipophile Arzneistoffe bzw. Oel werden während des Abkühlvorgangs durch die einsetzende Kristallisation aus dem geschmolzenen Lipid herausgedrängt. Konventionelle Nanoemulsion sind den SLN und NLC in Schlüsselparametern wie Beladungsrate und dem Schutz sensitiver Arzneistoffe überlegen!

Melt-emulsified nanoparticles based on at room temperature solid lipids are described in the literature as effective drug carrier systems. For these solid lipid nanoparticles (SLN) and nanostructured lipid carriers (NLC) improved bioavailability, protection of sensitive drug molecules from the environment (water, light) and controlled release characteristics have been claimed. Successful incorporation not only of lipophilic, but even of hydrophilic drug molecules has been postulated. In preferred scenarios, (1) the solid lipid matrix forms nanospheres (SLN) or (2) nanostructured droplets of liquid lipids are distributed within the solid lipid nanospheres (NLC), respectively. Accordingly, both types of nanoparticles would provide a control of drug release (due to the encapsulating solid lipid) and even a higher incorporation capacity for NLC (due to the liquid lipid with improved solubilization capacity for lipophililic host molecule). In this thesis on hand, by physicochemical characterizations detailed knowledge was gained concerning the drug localization in SLN, drug and oil localization in NLC, particle shape of SLN and NLC, accessibility of surrounding aqueous phase to the incorporated drug, and the behavior of lipid nanodispersions on human skin (ex vivo). Non-invasive investigation techniques have been applied whenever possible. Nuclear magnetic resonance (1H-NMR) and electron spin resonance spectroscopy (ESR), fluorescence spectroscopy, X-ray diffraction, measurements of refractive index and density, and Raman spectroscopy were used beside invasive methods (transmission electron microscopy (TEM), field-flow fractionation (FFF), differential scanning calorimetry (DSC), photon correlation spectroscopy (PCS) and laser diffraction (LD)). Summarizing, this thesis reveals the common theory of drug localization in the solid lipid particle (SLN) as well as the incorporation of oily domains in the particles (NLC). The results indicate that the studied colloidal lipid matrices show neither a protection from aqueous environment, nor retardation capacities, nor a sufficient incorporation rate. Instead of the postulated inner oil droplets (NLC) or incorporated drug molecules (SLN) in the solid spherical matrix, drug or oil molecules, respectively, presented on the surface of solid lipid platelets were observed. Incorporation of drug or oil inside a crystallized matrix of a nanoparticle is not probable because crystals with their regular structures only tolerate rare defects to incorporate host molecules: Even lipophilic drug or oil, respectively, are ejected from the molten lipid mix during the lipid crystallization process at the cooling step. Conventional nanoemulsions surpass SLN and NLC in key parameters as drug load and protection of sensitive molecules!