The dual role of the desmosomal regulator Plakophilin 3 in cellular adhesion and cell cycle progression

Abstract

Desmosomes are cell structures specialized for cell-to-cell adhesion and are enriched in tissues that are exposed to high mechanical stress such as the skin. While cell type specific expression of desmosomal proteins including the plakophilins (PKPs) has been known for years, little is known about how PKP isoforms affect desmosomal properties and how desmosomal localization of these isoforms is regulated. This thesis shows that epidermal growth factor signaling is important for phosphorylation of PKP3 and its recruitment to the plasma membrane to facilitate desmosome assembly and stabilization of cell-to-cell adhesion. Furthermore, PKP3 acts as a signaling hub modulating the retinoblastoma pathway to promote cell cycle progression. These data demonstrate how signaling pathways balance PKP functions to regulate adhesive strength and allow desmosomes to adapt to their environment in a context-dependent manner. This supports the accurate balance of proliferation and differentiation which is required to control tissue homeostasis in the epidermis.

Desmosomen sind Zellstrukturen, die spezialisiert sind auf die Zell-Zell-Adhäsion. Sie kommen vor allem in Geweben vor, die hohen mechanischen Belastungen ausgesetzt sind, wie z. B. der Haut. Während die zelltypspezifische Expression von desmosomalen Proteinen, einschließlich der Plakophiline (PKPs), seit Jahren bekannt ist, gibt es bisher kaum Erkenntnisse über die Beeinflussung der Desmosomen durch PKP-Isoformen oder wie die desmosomale Lokalisation dieser Isoformen reguliert wird. In dieser Arbeit wird gezeigt, dass der epidermale Wachstumsfaktor wichtig ist für die Phosphorylierung von PKP3 und dessen Rekrutierung an die Plasmamembran, wodurch die Desmosomenbildung und die Stabilisierung der Zell-Zell-Adhäsion erleichtert werden. Zudem fungiert PKP3 als Signalknotenpunkt des Retinoblastoma-Protein-Signalwegs, um die Zellzyklusprogression zu fördern. Diese Daten legen dar, wie Signalwege die adhäsive Funktion der PKPs regulieren und wie sie Desmosomen ermöglichen, sich ihrer Umgebung auf kontextabhängige Weise anzupassen. Dies unterstützt das Gleichgewicht von Proliferation und Differenzierung, das für die Kontrolle der Gewebehomöostase in der Epidermis erforderlich ist.