fMRI investigations of visual cortex dynamics : impact of peripheral visual field restrictions

Abstract

One of the key challenges of modern visual neuroscience is to learn how neuroplasticity shapes visual cortex in the face of deprived input. Those insights are also fundamental for therapeutic and diagnostic initiatives aimed at restoring vision where the plasticity and remapping of visual cortex is a critical factor. Currently, the neuroplasticity of visual cortex is best studied with the combination of functional MRI (fMRI) and computational neuroimaging models. It is however, imperative that those methods are also transferable to and interpretable in the clinical context, so they can complement standard ophthalmological tests in order to improve diagnostics and therapy. In this thesis, I have investigated the scope and limits of large-scale cortical reorganization in relation to peripheral visual field (VF) restrictions, as well as addressed on approaches to translate fMRI-based findings into clinical workflow. Specifically, I have investigated the following topics: i) Patients with peripheral VF-defects, as in glaucoma or retinitis pigmentosa (RP) show changes in the receptive field (pRFs) characteristics of the intact central representation. Using fMRI-based mapping of the central VF at 3 T we tested the dynamics of cortical pRF properties in a comparative approach, where the VF restrictions (scotomas) that are characteristic for retinal pathologies were simulated in healthy individuals (n=8). For a simulated scotoma condition, we observed a significant displacement in the pRF positions of the neuronal population of the foveal representation (≤3°) towards the periphery (p<0.05, corrected) and an overall increase in their pRF size. The shifts were observed across the early visual areas (V1- V3), though without any hierarchical trend, and the magnitude of shifts were associated with the extent of the VF-restriction. In a context of reduced peripheral stimulation, our findings in controls with simulated scotomas suggest that previous similar findings in patients are explainable by the normal cortical organization principles, and originate from plausible methodological biases and/or physiological mechanisms. The findings emphasize the use of appropriate and comparable controls in studies addressing plasticity and exert caution in interpreting changes in pRF properties in vision disorders as straightforward evidence of large-scale reorganization of the visual cortex. ii) Brain activity in the cortical projection zones of retinal lesion (LPZ) following visual input deprivation can erroneously be mistaken for cortical remapping. In central vision disorders, such as macular degeneration (MD) and congenital RP, these LPZ responses were shown to be side-effects of task-elicited demands. Here, we extended these studies to acquired vision disorders by investigating the fMRI response signatures in patients with advanced glaucoma (n=4), in comparison to two reference groups, RP (n=3) and healthy controls with simulated peripheral VF-defects (n=7). The glaucomatous LPZ showed the presence of aberrant LPZ responses in the early visual cortex only with the performance of stimulus-related task [p(corrected) for V1: 0.024, V2: 0.069, V3: 0.006], which was not observed in the controls with simulated VF deficits. No significant modulation of responses was observed in the LPZ when the participant passively viewed the stimulus or performed a stimulus-independent task. The response behavior of RP patients was similar to glaucoma and in line with existing reports, indicating the robustness of these findings. In summary, we provided further evidence that aberrant LPZ responses are shaped by top-down mechanism elicited by task-demands rather than the remapping of visual cortex, and are also a general feature of human visual system across the spectrum of visual dysfunctions. iii) Inclusion of measurements of visual cortex activity is critical in determining the success of upcoming and promising initiatives to restore vision. Those methods are however strongly required to be clearly and effectively transferable into clinical routine. To study the relationship between fMRI and standard ophthalmological assessments, we reconstructed the VFs of patients with advance glaucoma (n=4), RP (n=2) and controls with artificial defects (n=6) from cortical responses in the early visual cortex and compared them to the gold standard subjective standard automated perimetry (SAP) based VFs. pRF-mapping-predicted VFs were found to show a strong matching accuracy with SAP-based VFs [accuracy: 74%], providing evidence of the feasibility and reliability of fMRI-based approaches to provide an objective assessment of VFs. A second less-demanding approach using a simple and robust visual stimulation (on-off block design) and individualized anatomy-driven retinotopic-atlas information (atlas-based approach) to reconstruct VFs was also shown to have equivalently good congruence with SAP [accuracy: 65%]. This indicates that the atlas-based approach may be used as a surrogate for VF-predictions where mapping-based methods are not possible, for e.g. in patients with fixation instabilities, very advanced VF-defects or encountering other difficulties when performing task. Importantly, the findings are likely to help mitigate some limitations in translating fMRI-based methods to clinical work-up. In conclusion, the findings presented in this thesis provide no evidence for bottom-up large-scale reorganization of the visual cortex in peripheral vision disorders, such as glaucoma and RP. This was ascertained by addressing known major indications mimicking neuroplasticity in the context of normal cortical organization and functional behavior. Finally, by showcasing the translatability of fMRI as a clinical tool, the thesis is expected not only to provide significant insights into the development and reorganization of the visual system, but also pave way for better disease management and therapeutic decisions.

Eine der wichtigsten Herausforderungen der modernen visuellen Neurowissenschaften besteht darin, herauszufinden, wie die neuroplastischen Vorgänge den visuellen Kortex angesichts fehlender Informationen formt. Diese Erkenntnisse sind auch von grundlegender Bedeutung für therapeutische und diagnostische Initiativen zur Wiederherstellung des Sehvermögens, bei denen Plastizität und Reorganisation des visuellen Kortex ein kritischer Faktor sind. Dazu lässt sich die Neuroplastizität des visuellen Kortex sehr gut mit der Kombination von funktionellem MRT (fMRI) und computergestützter Neuroimaging-Modellierung untersuchen. Es ist jedoch zwingend erforderlich, dass diese Methoden auch auf den klinischen Kontext übertragbar und interpretierbar sind, damit sie ophthalmologische Standardtests zur Verbesserung von Diagnostik und Therapie ergänzen können. In dieser Dissertation wurden der Umfang und die Grenzen einer großflächigen kortikalen Reorganisation in Bezug auf Einschränkungen des peripheren Gesichtsfelds (VF) untersucht und Ansätze zur Umsetzung fMRI-basierter Erkenntnisse im klinischen Arbeitsablauf getestet. Konkret wurden folgende Themen untersucht: i) Patienten mit peripheren VF-Defekten, wie bei Glaukom oder Retinitis pigmentosa (RP), zeigen Veränderungen im rezeptiven Feld (pRFs) der intakten zentralen Repräsentation. Mittels fMRT-basierter Kartierung des zentralen VF bei 3 T wurde die Dynamik kortikaler pRF-Eigenschaften in einem vergleichenden Ansatz getestet, wobei die für Netzhautpathologien charakteristischen VF-Einschränkungen (Skotome) bei gesunden Personen (n=8) simuliert wurden. Für die Bedingung mit einem simulierten Skotom konnte eine signifikante Verschiebung der pRFPositionen der neuronalen Population der fovealen Repräsentation (≤3°) in Richtung der Peripherie (p<0,05, korrigiert) beobachtet werden sowie eine allgemeine Zunahme ihrer pRF-Größe. Die Verschiebungen wurden in den frühen visuellen Bereichen (V1-V3) beobachtet, jedoch ohne einen hierarchischen Trend, ferner hing das Ausmaß der Verschiebungen mit dem Ausmaß der VF-Einschränkung zusammen. In Hinblick auf reduzierte periphere visuelle Reizung legen unsere Ergebnisse bei Kontrollen mit simulierten Skotomen nahe, dass frühere ähnliche Befunde bei Patienten durch die normalen kortikalen Organisationsprinzipien erklärbar sind, und auf plausible methodologische Verzerrungen und/oder physiologische Mechanismen zurückzuführen sind. Die Ergebnisse unterstreichen die Notwendigkeit geeigneter und vergleichbarer Kontrollen in Studien, die sich mit Plastizität befassen, und mahnen zur Vorsicht bei der Interpretation von Veränderungen der pRF-Eigenschaften bei Sehstörungen als direktem Beweis für eine umfangreiche Reorganisation des visuellen Kortex. ii) Die Gehirnaktivität in den kortikalen Projektionszonen der Netzhautläsion (LPZ) nach dem Entzug von visueller Informationen kann mit kortikaler Reorganisation verwechselt werden. Bei zentralen Sehstörungen, wie Makuladegeneration (MD) und angeborener RP, wurden diese LPZ-Reaktionen als Nebenwirkungen von aufgabenbezogenen Anforderungen gezeigt. Hier haben wir diese Studien auf erworbene Sehstörungen bei Glaukom ausgeweitet, indem wir die fMRTAntwortsignaturen bei Patienten mit fortgeschrittenem Glaukom (n=4) im Vergleich zu zwei Referenzgruppen, (I) RP (n=3) und (II) gesunden Kontrollpersonen mit simulierten peripheren VF-Defekten, untersucht haben (n=7). Die glaukom-bedingte LPZ zeigte das Vorhandensein von abweichenden LPZ-Reaktionen im frühen visuellen Kortex nur bei Ausführung von reizabhängigen Aufgaben [p(korrigiert) für V1: 0,024, V2: 0,069, V3: 0,006], was bei den Kontrollen mit simulierten VFDefiziten nicht beobachtet wurde. Im LPZ wurde keine signifikante Modulation der Antworten beobachtet, wenn der Teilnehmer den Sehreiz passiv betrachtete oder eine reizunabhängige Aufgabe ausführte. Das Antwortverhalten von RP-Patienten ähnelt dem von Glaukompatienten und entsprach vorherigen Berichten, was die Robustheit dieser Ergebnisse untermauert. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass wir weitere Beweise dafür geliefert haben, dass abweichende LPZ-Antworten durch „Topdown“- Mechanismen beeinflusst werden, die durch aufgabenbezogene Anforderungen ausgelöst werden, und nicht durch Neuzuordnungen im visuellen Kortex. Dies scheint ein allgemeines Merkmal des menschlichen visuellen Systems im Spektrum visueller Störungen zu sein. iii) Die Einbeziehung von Messungen der Aktivität des visuellen Kortex ist entscheidend für den Erfolg der bevorstehenden und vielversprechenden Initiativen zur Wiederherstellung des Sehvermögens. Diese Methoden müssen jedoch eindeutig und effektiv in die klinische Routine übertragbar sein. Um die Beziehung zwischen fMRT und ophthalmologischen Standarduntersuchungen zu betrachten, rekonstruierten wir die VFs von Patienten mit fortgeschrittenem Glaukom (n=4), RP (n=2) und Kontrollen mit simulierten Defekten (n=6) aus kortikalen Reaktionen im frühen visuellen Kortex und verglichen sie mit dem subjektiven Goldstandard der automatisierten Perimetrie (SAP). Es zeigte sich, dass die mit pRF-Mapping vorhergesagten VFs eine hohe Übereinstimmung mit den SAP-basierten VFs aufwiesen [Genauigkeit: 74 %], was die Durchführbarkeit und Zuverlässigkeit fMRT-basierter Ansätze zur objektiven Bewertung von VFs belegt. Ein zweiter weniger anspruchsvoller Ansatz, der eine einfache und robuste visuelle Stimulation (On-Off-Blockdesign) und individualisierte anatomie-bezogene retinotope Atlasinformationen zur Rekonstruktion von VFs verwendet (atlasbasierter Ansatz), zeigte ebenfalls eine ähnlich gute Kongruenz mit SAP [Genauigkeit: 65 %]. Dies deutet darauf hin, dass der atlasbasierte Ansatz als Surrogat für VF-Vorhersagen verwendet werden kann, wenn kartierungsbasierte Methoden nicht möglich sind, z.B. bei Patienten mit Fixationsinstabilitäten, sehr fortgeschrittenen VF-Defekten oder anderen Schwierigkeiten bei der Durchführung von Aufgaben. Wichtig ist dabei auch, dass die Ergebnisse dazu beitragen können, Einschränkungen bei der Übertragung von fMRT-basierten Methoden auf die klinische Untersuchung zu verringern. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die in dieser Dissertation präsentierten Ergebnisse keine Evidenz für eine umfangreiche „bottom-up“ Reorganisation des visuellen Kortex bei peripheren Sehstörungen wie Glaukom und RP liefern. Dazu wurden Indikatoren, die die Neuroplastizität im Kontext normaler kortikaler Organisation und Funktion nachahmen, untersucht und identifiziert. Diese Dissertation soll nicht nur wichtige Erkenntnisse über die Entwicklung und Reorganisation des visuellen Systems liefern, indem sie die Übertragbarkeit der fMRT als klinisches Instrument aufzeigt, sondern auch den Weg für ein besseres Krankheitsmanagement und für therapeutische Entscheidungen ebnen.