Transcutaneous auricular vagus nerve stimulation : new vistas in assessing the consequences and underlying principles

Abstract

Transcutaneous auricular vagus nerve stimulation (taVNS) is a relatively new stimulation method that holds promising potential as a non-invasive way to modulate brain activity. In this technique, small electrodes are attached to regions of the auricle innervated by a branch of the vagus nerve and weak electric pulses are applied to stimulate the underlying nerve fibers. Via the vagus nerve, the stimulation then reaches the brain where it can modulate activity in different cortical and subcortical areas. Despite extensive research in the last years, the exact working mechanism is still not fully understood. One likely target system is the Locus coeruleus – Noradrenaline (LC-NA) system. Much research has been conducted to investigate taVNS effects on markers of LC-NA activity. Unfortunately, many studies failed to induce observable effects, which threatens the potential of taVNS as an easy-to-use, non-invasive tool to modulate brain activity. Therefore, this thesis investigated (I) new variables that could serve as indicators of taVNS effects and (II) the potential of new stimulation paradigms to systematically modulate known markers of LC-NA activity. This thesis contains one review article and three empirical studies. In the review article, I describe the current challenges facing the field of taVNS as well as possible ways that could, in my eyes, help to overcome these challenges. One of these challenges that could explain the large number of heterogeneous results is probably the widespread use of non-validated stimulation parameters that seem to be ineffective in modulating LC activity in experimental scenarios. The article discusses the use of phasic, event-related stimulation in contrast to the more often used tonic stimulation. The first empirical study investigated the effects of taVNS on cortical oscillations related to γ-aminobutyric acid (GABA), namely beta oscillations in the motor cortex and gamma oscillations in the visual cortex. Here, no effects of taVNS on either of these oscillatory parameters could be observed. The second empirical study investigated the effects of taVNS on markers of primary auditory perception. Previous animal research has shown that the repeated combination of short sine tones and phasic, event-related vagus nerve stimulation led to plastic changes in the animal’s primary auditory cortex. Therefore, this study used a similar paradigm in humans where short sine tones where either paired with taVNS or sham stimulation. In a third condition, tones of random frequencies were presented to control for adaptation effects due to repeated presentation of the same tones. TaVNS specifically inhibited the reduction of the N1 event related potential after repeated stimulus presentation. The third empirical study investigated effects of phasic, event-related taVNS on pupillary and oscillatory parameters during a cognitive task and during the pupil light reflex. During the cognitive task, I observed improved performance during taVNS, a stimulation specific increase in pupil diameter, as well as increased frontal theta and reduced occipital alpha oscillations. Furthermore, taVNS reduced the amplitude and delayed the onset of the pupil light reflex, showing that this parameter can be used as a proxy of LC-NA activity in future studies. In conclusion, I present in this thesis important insights that help to advance the field of taVNS. I present results that show the effectiveness of phasic taVNS in modulating physiological parameters in experimental settings as well as a new and so far overlooked parameter that can be used in future studies to further elucidate the exact working mechanism of taVNS and to improve current stimulation paradigms.

Transkutane aurikuläre Vagusnervstimulation (taVNS) ist eine relativ neue Stimulationsmethode, die vielversprechendes Potenzial als nicht-invasive Möglichkeit zur Modulation der Gehirnaktivität bietet. Bei dieser Technik werden kleine Elektroden an Regionen der Ohrmuschel befestigt, die von einem Ast des Vagusnervs versorgt werden. Schwache elektrische Impulse werden dann appliziert um die darunterliegenden Nervenfasern zu stimulieren. Über den Vagusnerv erreicht die Stimulation das Gehirn, wo sie die Aktivität in verschiedenen kortikalen und subkortikalen Bereichen modulieren kann. Trotz umfangreicher Forschung in den letzten Jahren ist der genaue Wirkmechanismus immer noch nicht vollständig verstanden. Ein wahrscheinliches Zielsystem ist das Locus coeruleus - Noradrenalin (LC-NA) System. Es wurde viel Forschung betrieben, um die Auswirkungen von taVNS auf Marker der LC-NA-Aktivität zu untersuchen. Leider konnten viele Studien keine beobachtbaren Effekte erzielen, was das Potenzial von taVNS als einfach zu verwendendes, nicht-invasives Werkzeug zur Modulation der Gehirnaktivität in Frage stellt. Daher untersuchte diese Arbeit (I) neue Variablen, die als Indikatoren für taVNS-Effekte dienen könnten, und (II) das Potenzial neuer Stimulationsparameter zur systematischen Modulation bekannter Marker der LC-NA-Aktivität. Diese Arbeit enthält einen Übersichtsartikel sowie drei empirische Studien. Im Übersichtsartikel beschreibe ich die aktuellen Herausforderungen, denen das Gebiet der taVNS gegenübersteht, sowie mögliche Wege, die meiner Meinung nach dazu beitragen könnten, diese Herausforderungen zu bewältigen. Eine dieser Herausforderungen, die die große Anzahl heterogener Ergebnisse erklären könnte, ist wahrscheinlich die weit verbreitete Verwendung von nicht validierten Stimulationsparametern, die in experimentellen Szenarien offenbar unwirksam zu sein scheinen. Der Artikel diskutiert die Verwendung von phasischer, ereigniskorrelierter Stimulation im Gegensatz zur häufiger verwendeten tonischen Stimulation. Die erste empirische Studie untersuchte die Auswirkungen von taVNS auf kortikale Oszillationen in Bezug auf γ-Aminobuttersäure (GABA), nämlich Beta-Oszillationen im motorischen Cortex und Gamma-Oszillationen im visuellen Cortex. Hier konnten keine Effekte von taVNS auf diese oszillatorischen Parameter beobachtet werden. Die zweite empirische Studie untersuchte die Auswirkungen von taVNS auf Marker der primären auditorischen Wahrnehmung. Frühere Tierforschung hat gezeigt, dass die wiederholte Kombination von kurzen Sinustönen und phasischer, ereigniskorrelierter Vagusnervstimulation zu plastischen Veränderungen im primären auditorischen Cortex der Tiere führte. Daher verwendete diese Studie ein ähnliches Paradigma bei Menschen, bei dem kurze Sinustöne entweder mit taVNS oder Placebo-Stimulation gekoppelt wurden. Eine dritte Bedingung mit Tönen zufälliger Frequenzen wurde verwendet, um für Adaptationseffekte aufgrund wiederholter Präsentation der gleichen Töne zu kontrollieren. TaVNS hemmte spezifisch die Reduktion des N1 ereigniskorrelierten Potenzials nach wiederholter Reizpräsentation. Die dritte empirische Studie untersuchte die Auswirkungen phasischer, ereigniskorrelierter taVNS auf pupilläre und oszillatorische Parameter während einer kognitiven Aufgabe und während des Pupillen-Lichtreflexes. Während der kognitiven Aufgabe beobachtete ich eine verbesserte Leistung während der taVNS, eine stimulationsspezifische Zunahme des Pupillendurchmessers sowie erhöhte frontale Theta- und reduzierte okzipitale Alpha-Oszillationen. Darüber hinaus reduzierte taVNS die Amplitude und verzögerte das Einsetzen des Pupillen-Lichtreflexes, was zeigt, dass dieser Parameter in zukünftigen Studien als Indikator für die LC-NA-Aktivität verwendet werden kann. Zusammenfassend präsentiere ich in dieser Arbeit wichtige Erkenntnisse, die dazu beitragen, das Gebiet der taVNS voranzubringen. Ich zeige Ergebnisse, die die Wirksamkeit phasischer taVNS bei der Modulation physiologischer Parameter in experimentellen Situationen zeigt sowie einen neuen und bisher übersehenen Parameter, der in zukünftigen Studien zur weiteren Aufklärung des genauen Wirkmechanismus von taVNS und zur Verbesserung aktueller Stimulationsparadigmen verwendet werden kann.