Predicting the intrinsic membrane permeability through artificial and biological membranes by the solubility-diffusion model

Abstract

Intrinsic membrane permeability (P0) is a key determinant of the absorption, distribution, metabolism, and excretion of compounds. A reliable prediction of P0 is therefore essential for the successful development of drugs. This work compared experimental P0 from black lipid membrane and Caco 2/MDCK experiments with predicted P0 from the solubility-diffusion model. While the P0 of artificial black lipid membranes was well-predicted by the solubility-diffusion model, considerable discrepancies were observed between the P0 of biological Caco-2/MDCK cell membranes and the solubility-diffusion model. These discrepancies were due to the large number of incorrect experimental P0 in the literature. Based on our own experimental data and a revised literature dataset, a reliable prediction of P0 for biological Caco-2/MDCK cell membranes was achieved, which can be used for screening the permeability of potential drug candidates in the future.

Die intrinsische Membranpermeabilität (P0) beeinflusst die Aufnahme, Verteilung, Metabolisierung und Ausscheidung von Substanzen maßgeblich. Eine zuverlässige Vorhersage von P0 ist daher essenziell für die Entwicklung neuer Arzneistoffe. In dieser Arbeit wurden experimentelle P0 aus Black Lipid Membrane sowie Caco-2/MDCK Experimenten mit vorhergesagten P0 aus dem Solubility-Diffusion Modell verglichen. Während die P0 künstlicher Black Lipid Membranes gut durch das Solubility-Diffusion Modell vorhergesagt wurde, zeigten sich große Diskrepanzen zwischen der P0 biologischer Caco-2/MDCK Zellmembranen und dem Solubility-Diffusion Modell. Ursächlich hierfür war die große Anzahl inkorrekter experimenteller P0 in der Literatur. Auf Grundlage eigener Daten und eines überarbeiteten Literaturdatensatzes war eine zuverlässige Vorhersage der P0 biologischer Caco 2/MDCK Zellmembranen möglich, die künftig für das Screening der Permeabilität potenzieller Arzneistoffkandidaten verwendet werden kann.