Untersuchungen zu Tight-Junction-relevanten Claudinen zur gezielten Modulation zellulärer Barrieren

Abstract

Die Blut-Hirn-Schranke (BHS) ist parazellulär über Tight Junctions abgedichtet, wodurch die Wirkstoffpermeabilität limitiert ist. Für die Barriereintegrität ist das transmembrane Tight-Junction-Protein Claudin-5 essenziell, weswegen von Claudin-5-stammende Peptide generiert und hinsichtlich einer BHS-Öffnung charakterisiert wurden. Die Peptide führten zur transienten Durchlässigkeit zellulärer Barrieren für normalerweise nicht hirngängige Moleküle in vitro sowie in vivo, dabei waren sie gut verträglich und nicht zytotoxisch. Des Weiteren wurden Untersuchungen zum Wirkmechanismus und zur Strukturmodellierung durchgeführt. Insgesamt eröffnet die Peptid-vermittelte Penetration von Wirkstoffen neue spezifische Behandlungsoptionen zerebraler Krankheiten. Anders als für Claudin-5 wurde für Claudin-12 keine Funktion in der BHS nachgewiesen, weswegen es anhand von Claudin-12-Knockout-Mäusen in anderen Geweben untersucht wurde.

Tight junctions that tighten the paracellular cleft limit the drug permeability through the blood-brain barrier (BBB). The transmembrane tight-junction protein claudin-5 plays an essential role for the barrier integrity. Therefore, claudin-5-derived peptides were generated to characterize their function in opening the BBB. In vitro and in vivo, the peptides caused a transient permeability of substances that are typically not BBB-permeable while being well tolerated and not cytotoxic. Furthermore, the mechanisms of action as well as structural modelling have been investigated. Overall, the peptide-mediated penetration of drugs opens new specific treatment options for cerebral diseases. In contrast to claudin-5, Claudin-12 showed no function at the BBB and was further characterized in other tissues by using claudin-12 knockout mice.