Wirkung von Lipopolysacchariden auf kardiale Schrittmacherkanäle vom Typ hHCN2

Abstract

Die Prognose der Sepsis wird wesentlich durch den kardiovaskulären Status bestimmt. Im Rahmen der gramnegativen Sepsis kommt es zur systemischen Freisetzung von Lipopolysacchariden (Endotoxin), diese führen zu einer reduzierten Herzfrequenzvariabilität. Neben der zytokinvermittelten autonomen Dysfunktion können Lipopolysaccharide Herzmuskelzellen auch direkt beeinträchtigen. In der vorliegenden Arbeit konnte der direkte Einfluss von Lipopolysacchariden auf kardiale Schrittmacherkanäle vom Typ hHCN2, die heterolog in HEK 293-Zellen exprimiert wurden, gezeigt werden. Bei den durch Hyperpolarisation aktivierten und durch zyklische Nukleotide gesteuerten Kanälen (HCN-Kanälen) kommt es zu einer Verschiebung der spannungsabhängigen Öffnungscharakteristik in negativere Bereiche, einer erschwerten Aktivierung, erleichterten Deaktivierung und Reduktion des Maximalstroms. Klinisch könnte dies zur Bradykardie führen und zur prognostisch ungünstigen Einschränkung der Herzfrequenzvariabilität beitragen.

The cardiovascular state significantly determines the survival in sepsis. In gramnegative sepsis lipopolysaccharides (endotoxin) are systemically liberated and cause a decreased heart rate variability. Besides the cytokine-modulated effects that lead to autonomous dysfunction lipopolysaccharides can also directly affect cardiac cells. In this thesis the direct effect of lipopolysaccharides at the heterologously in HEK 293-cells expressed cardiac pacemaker channel hHCN2 was demonstrated. There is a shift of the voltage-gated opening characteristics to more hyperpolarized membrane potentials, reduction of the maximum current, aggravated activation and facilitated deactivation of the hyperpolarization-activated and cyclic nucleotide gated channel (IhHCN2). Clinically this could lead to bradycardia and the prognostically unfavourable reduction of the heart rate variability.