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Titel: Die G-Protein-Rezeptor-Kinase 2 bei der homologen Desensitivierung von humanen 5-HT4a-Rezeptoren in Herzvorhöfen von transgenen Mäusen
Autor(en): Christ, Josepha Brigitte
Gutachter: Neumann, Joachim
Müller, Frank-Ulrich
Zimmermann, Wolfram-HubertusIn der Gemeinsamen Normdatei der DNB nachschlagen
Körperschaft: Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
Erscheinungsdatum: 2019
Umfang: 1 Online-Ressource (85 Seiten)
Typ: HochschulschriftIn der Gemeinsamen Normdatei der DNB nachschlagen
Art: Dissertation
Tag der Verteidigung: 2019-04-17
Sprache: Deutsch
URN: urn:nbn:de:gbv:3:4-1981185920-140455
Zusammenfassung: G-Protein-gekoppelte Rezeptoren können desensitivieren, wenn sie dauerhaft hohen Agonisten-Konzentrationen ausgesetzt sind. Die Desensitivierung der β1-Adrenozeptoren (β1-AR) wird durch die G-Protein-Rezeptor Kinase 2 (GRK2) vermittelt, was zur Entkopplung des Rezeptors von der intrazellulären Signalkaskade führt. Im menschlichen Herzen gibt es Rezeptoren für Serotonin (5-HT), die ähnlich wie β1-AR cAMP/PKA-vermittelte positiv inotrope und positiv chronotrope Effekte vermitteln. In der vorliegenden Arbeit sollte die Frage geklärt werden, ob kardiale 5-HT4-Rezeptoren nicht nur eine ähnliche Signalkaskade wie β1-AR benutzen, sondern ebenso einer Desensitivierung durch GRK2 unterliegen. Als Modell dienten isolierte Herzvorhöfe transgener Mäuse (TG), die humane 5-HT4a¬-Rezeptoren in Kardiomyozyten exprimieren. An elektrisch gereizten linken Vorhöfen wurde die Kontraktionskraft aufgezeichnet. Eine 60minütige Exposition gegenüber 10 µM 5-HT reduzierte sowohl die Potenz von 5-HT als auch die maximale Effektgröße. Eine Vorbehandlung mit Paroxetin, welches die GRK2 hemmt, konnte diese Desensitivierung vollständig verhindern. Die Ergebnisse dieser Arbeit deuten auf die Rolle der GRK2 in der Regulation des kardialen 5-HT4a-Rezeptors hin und schaffen Grundlagen für das bessere Verständnis der Serotonin-Wirkung in Physiologie, Pathophysiologie und bei der Entwicklung neuer Therapien kardiovaskulärer Erkrankungen.
G protein-coupled receptors may desensitize when being exposed to high agonist concentrations constantly. The desensitization of β1-adrenoceptors (β1-AR) is mediated via G protein-coupled receptor kinase 2 (GRK2), resulting in the uncoupling of the intracellular singaling cascade. In the human heart there are receptors for serotonin (5-HT), which mediate positive inotropic and chronotropic effects via cAMP/PKA-activation similar to β1-AR. This thesis adressed the question, whether cardiac 5-HT4-receptors not only mediate their effects via a signaling cascade similiar to β1-AR, but also may desensitize via GRK2. Experiments were performed in isolated atria from transgenic mice (TG) expressing human 5-HT4a-receptors in cardiac myocytes. In electrically driven left atrial preparations isometric force developement was measured. After exposure to a high concentration of 5-HT (10 µM for 60 min), both efficacy and potency were reduced. When paroxetine (10 µM) to inhibit GRK2 was given before, both EC50 and Emax were preserved. The findings of this thesis do suggest a relevant role of GRK2 in regulation of cardiac 5-HT4a-receptors and thereby they contribute to a better understanding of 5-HT effects in physiology, pathophysiology and in the context of the creation of new therapies of cardiovascular diseases.
URI: https://opendata.uni-halle.de//handle/1981185920/14045
http://dx.doi.org/10.25673/13918
Open-Access: Open-Access-Publikation
Nutzungslizenz: In CopyrightIn Copyright
Enthalten in den Sammlungen:Pharmakologie, Therapeutik

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