Applications of the Ugi reaction in the synthesis of cyclic and N-Alkylated peptides

Abstract

Diese Dissertation beschreibt eine neue Strategie für die Makrozyklisierung von Peptiden in Lösung- und Festphase, die durch spurlose Schleifen-Induktoren unterstützt werden, um die Wirksamkeit der Makrozyklisierung zu erhöhen. Der Ansatz verwendet die Ugi-4-Komponenten-Ligation einer Peptidcarbonsäure und eines Isocyanopeptids unter Verwendung eines spaltbaren Amins. Dies führt zu einem Peptid , das eine N-alkylierte Aminosäure mit gleichem Abstand entlang der Sequenz enthält. Der eingebaute entfernbare N-Alkylsubstituent dient als eine die Drehung induzierende Einheit und erleichtert den makrocyclischen Ringschluss. Die Erleichterung der Makrozyklisierung durch die Verwendung der Schleifen-Induktoren wurde mit einer Vielzahl von Tetra- und Heptapeptiden nachgewiesen. Außerdem wurde eine Untersuchung des s-cis / s-trans-Gleichgewichts um die Peptidbindung nahe der N-alkylierten Position in zwei Peptidmodellen durchgeführt. Die NMR-Analyse von 2,4-Dimethoxybenzyl-Derivaten zeigte ein signifikantes Vorhandensein der Bogen-Konformation in Dipeptiden und Pentapeptiden. Schließlich wird die erste Mehrkomponenten-Totalsynthese von Cordyheptapeptid A mit einer Gesamtausbeute von 30% beschrieben.

This thesis describes a novel strategy for the solution- and solid-phase macrocyclization of peptides assisted by traceless turn inducers for increasing the macrocyclization efficacy. The approach uses Ugi-4 component ligation of a peptide carboxylic acid and an isocyanopeptide using a cleavable amine, thus leading to a peptide including an N-alkylated amino acid equidistant along the sequence. The incorporated removable N-alkyl substituent serves as a turn-inducing moiety and facilitates the macrocyclic ring closure. The facilitation of the macrocyclization by the turn inducing assistance was proved with a variety of tetra- and heptapeptides. Also, a study of the conformational s-cis / s-trans equilibrium around the peptide bond close to the N-alkylated position in two peptidic models was performed. The NMR analysis of 2,4-dimethoxybenzyl derivatives showed a significant presence of the bent conformation in dipeptides and pentapeptides. Finally, the first multicomponent total synthesis of Cordyheptapeptide A in 30% overall yield is described.