Synthese, Charakterisierung und biologische Evaluation neuartiger Rezeptortyrosinkinase-Inhibitoren mit Pyrimido[4,5-b]indolstruktur gegen Tumorerkrankungen

Abstract

Deregulierte Rezeptortyrosinkinasen (RTK) spielen eine zentrale Rolle in Proliferation, Apoptose und Angiogenese von Tumoren. Mangelnde Effektivität und Resistenzbildung sind schwerwiegende Probleme selektiver Therapieansätze, welches sich unter anderem auf Rezeptorcrosstalk und -heterodimerisierung zurückführen lässt. Multiple Inhibition ausgewählter RTK stellt einen möglichen Ansatz zur Optimierung dar. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden ATP-kompetitive Inhibitoren mit Pyrimido[4,5-b]indolstruktur synthetisiert. Es entstanden 83 Derivate unter Verwendung der Nenitzescu-Reaktion als Kernkonzept der Synthesen. Eine breite Auswahl der Verbindungen wurde auf ihre in vitro Aktivität an den Rezeptortyrosinkinasen EGFR, VEGFR2, IGF-1R und PDGFRβ untersucht. Mögliche Struktur-Wirkungs-Beziehungen wurden mithilfe molekularer Modellierungsversuche evaluiert. Eine repräsentative Auswahl an Verbindungen wurde in vitro an humanen Krebszelllinien untersucht.

Deregulated receptor tyrosine kinases (RTK) act central in proliferation, apoptosis and angiogenesis of tumours. A lack of effectivity and resistance are major issues in advancing selective therapeutic approaches, which can be explained by receptor crosstalk and heterodimerisation to some extent. Multiple inhibition of selected RTK is a possible concept for optimisation. The present work describes synthesis of ATP-competitive inhibitors with pyrimido[4,5-b]indole scaffold. 83 derivates have been generated by utilization of Nenitzescu reactions as a core concept. A broad selection of substances was evaluated for their in vitro activity against receptor tyrosine kinases EGFR, VEGFR2, IGF-1R and PDGFRβ. Possible structure activity relationships are discussed based on molecular modelling attempts. A representative set of substances was tested for in vitro activity against human carcinoma cell lines.