Bioprocess optimization and control using dynamic constraint-based models

Abstract

is a challenging task due to the highly variable nature of biological systems and our limited process knowledge. To address this challenge, model-based optimization and control approaches can be implemented for conducting in silico experiments to derive optimal control strategies for improved performance of bioprocesses. For reliable performance of model-based optimization and control, it is crucial that the underlying model provides proper levels of detail to represent the real bioprocess and to address the full metabolic versatility. In this work, we consider bioprocess optimization and control by exploiting the capabilities of dynamic metabolic-genetic network models. In particular, we consider improving bioprocess productivity through temporal manipulations of metabolism using dynamic enzyme-cost FBA model (deFBA). The dynamic nature of this model and included details on gene level allow for direct temporal manipulation of gene expression, and through a proper formulation (a bilevel problem), one can identify optimal genetic and process level manipulation strategies according to the target performance criterion (productivity). Moreover, advanced bioprocess control and optimization requires flexible and robust control strategy which guarantees the performance of the model-based approach in the presence of disturbances and existing uncertainties. To this aim, on-line adaptation schemes are integrated within our modeling approach which are suitable to control highly uncertain biological processes with fast reactions to disturbances. The adaptive approach could allow for online adaptation of the underlying model (deFBA) by estimating uncertain and variable model parameters in different stages of the process. In this direction, the developed deFBA-based approach is implemented inside a model predictive control (MPC) routine, combined with a moving horizon estimation (MHE) algorithm in order to adjust the underlying model online for different metabolic modes. Considering the case study of ethanol formation in E. coli under different growth conditions, it is shown that the proposed approach is a suitable approach to optimize and control time-varying bioprocesses. Desired engineering objectives can be addressed by the proposed approach through temporal manipulations of the metabolism while process uncertainties can be handled efficiently using the adaptive nature of the implemented control scheme.

Das Festlegen von Betriebsrichtlinien für Bioreaktoren für die optimale Durchführung eines Bioprozesses ist aufgrund der sehr unterschiedlichen Natur biologischer Systeme und unserer begrenzten Prozesskenntnisse eine herausfordernde Aufgabe. Um diese Herausforderungen zubewältigen, können modellbasierte Optimierungs- und Regelungsansätze implementiert werden, um in silico-Experimenten optimale Regelstrategien für eine verbesserte Leistung von Bioprozessen abzuleiten. Für eine zuverlässige Durchführung der modellbasierten Optimierung und Regelung ist es entscheidend, dass das zugrunde liegende Modell auf der richtigen Detailebenen liegt, um den tatsächlichen Bioprozess darzustellen und die volle Vielseitigkeit des Stoffwechsels zu berücksichtigen. In dieser Arbeit betrachten wir die Optimierung und Regelung von Bioprozessen, indem wir die Fähigkeiten dynamischer metabolisch-genetischer Netzwerkmodelle nutzen. Insbesondere erwägen wir, die Produktivität von Bioprozessen durch zeitliche Manipulationen des Stoffwechsels, unter Verwendung des dynamischen Enzymkosten-FBA-Modells (deFBA), zu verbessern. Die Dynamik dieses Modells und die darin enthaltenen Details auf Genebene ermöglichen eine direkte zeitliche Manipulation der Genexpression. Durch eine geeignete Formulierung (ein Problem auf zwei Ebenen) können optimale Manipulationsstrategien, auf Gen- und Prozessebene gemäß dem Zielleistungskriterium (Produktivität), identifiziert werden. Darüber hinaus erfordert eine fortschrittliche Regelung und Optimierung von Bioprozessen eine flexible und robuste Regelungsungsstrategie, die die Leistung des modellbasierten Ansatzes, bei Vorhandensein von Störungen und bestehenden Unsicherheiten, garantiert. Zu diesem Zweck sind Online-Anpassungsschemata in unseren Modellierungsansatz integriert, mit denen sich sehr unsichere biologische Prozesse mit schnellen Reaktionen auf Störungen regeln lassen. Der adaptive Ansatz könnte eine Online-Anpassung des zugrunde liegenden Modells (deFBA) ermöglichen, indem unsichere und variable Modellparameter in verschiedenen Phasen des Prozesses geschätzt werden. In dieser Richtung wird der entwickelte deFBA-basierte Ansatz in einer MPC-Routine (Model Predictive Control) implementiert, die mit einem MHE-Algorithmus (Moving Horizon Estimation) kombiniert wird, um das zugrunde liegende Modell online für verschiedene Stoffwechselmodi anzupassen. Betrachtet man die Fallstudie zur Ethanolbildung in E. coli unter verschiedenenWachstumsbedingungen, wird gezeigt, dass der vorgeschlagene Ansatz ein zur Optimierung und Regelung zeitvariabler Bioprozesse geeignet ist. Gewünschte technische Ziele können durch den vorgeschlagenen Ansatz mithilfe zeitlicher Manipulationen des Metabolismus angegangen werden, während Prozessunsicherheiten unter Verwendung des adaptiven Charakters des implementierten Regelschemas effizient behandelt werden können.