Präklinische Ansätze zur Überwindung einer Cisplatinresistenz: Evaluierung der neuen Platinverbindung THP-12 in Cisplatin-sensitiven und in Cisplatin-resistenten Tumorzelllinien

Abstract

Patienten mit Cisplatin(CDDP)-refraktären Tumoren besitzen mit einer konventionellen CDDP-basierten Chemotherapie meist nur geringe Überlebenschancen. Vielfach steht einer Heilung der Erkrankung eine Resistenzentwicklung der Tumorzellen entgegen. Platinverbin-dungen mit der Fähigkeit, eine CDDP-Resistenz zu umgehen, stellen vielversprechende Substanzen in der Tumortherapie dar. Die Zielsetzung der Dissertation bestand darin, den neuen Platinkomplex cis-Dichloro(2-{11-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]undecyl}propan-1,3-diamino)platin(II) (THP-12) hinsichtlich der Zytotoxizität, dem initiierten Zelltod, der zellulären Platinanreicherung, der Reaktivität mit der genomischen DNA sowie der induzierten zellbiologischen Effekte im Vergleich mit CDDP in vitro zu charakterisieren. Es wurden Analysen im humanen testikulären Keimzelltumor(TKZT)-Modell der CDDP-sensi-tiven Zelllinie H12.1 und der CDDP-resistenten Zelllinie 1411HP durchgeführt. Ausgewählte Testungen wurden auf humane Zelllinien anderer solider Tumore und humane nichtmaligne Zellen ausgeweitet. THP-12 zeigte eine dem CDDP überlegene Zytotoxizität, die mit dem Potential zur Überwindung der CDDP-Resistenz der TKZT-Zelllinie 1411HP und anderer Tumorzelllinien korrelierte. Die frühzeitige Auslösung von Apoptose unter THP-12 ging mit einer gegenüber CDDP schnelleren und stärkeren zellulären Akkumulation der Verbindung einher. Die Apoptose verlief im Gegensatz zu CDDP weitgehend DNA-, p53-, Zellzyklus-phasen- und Caspasen-unabhängig. Darüber hinaus führte THP-12 zu einem ausgeprägten Anstieg von Calcium im Zytosol der Tumorzellen und löste einen über reaktive Sauerstoff-verbindungen (ROS)-getriggerten Zelltodmechanismus aus, der zu einer raschen Schädigung des mitochondrialen Membranpotentials führte. Die Fähigkeit von THP-12, die CDDP-Resistenz der TKZT-Zelllinie 1411HP zu überwinden sowie eine nahezu Kern-unabhängige Apoptose auszulösen, rechtfertigen weitere In-vivo-Testungen der Substanz.