Untersuchungen zur Aktivierung der hämfreien Guanylatcyclase

Abstract

Das heterodimere α/β-Hämprotein lösliche Guanylatcyclase (sGC) ist der physiologische Rezeptor für den endogenen, gasförmigen Botenstoff Stickstoffmonoxid (NO) und bildet den „second messenger“ cyclisches Guanosinmonophosphat (cGMP). Die sGC kann als native NO-sensitive hämhaltige oder als NO-insensitive hämfreie Form vorliegen, welche ubiquitiniert und proteasomal abgebaut wird. BAY 58-2667, ein Mitglied der neuen Substanzklasse der häm- und NO-unabhängigen sGC-Aktivatoren, schützt die hämfreie sGC vor proteasomalen Abbau, indem es die räumliche Struktur der Hämgruppe nachahmt. Eine therapeutische Wirkung einer Langzeitaktivierung der hämfreien sGC mit BAY 58-2667 wurde in einem experimentellen Hypertoniemodell nachgewiesen. BAY 58-2667 stellt somit eine innovative Therapieoption für Erkrankungen dar, die mit einem erhöhten Anteil hämfreier sGC einhergehen. Die hämfreie sGC wurde erstmals mit Hilfe der in dieser Arbeit beschriebenen Fluoreszenzdequenching Methode direkt in lebenden Zellen nachgewiesen. Mit dieser neuen Methode könnten in Zukunft neue Erkenntnisse über die Redoxregulation der sGC erlangt werden.