Total synthesis of tubulysins and derivatives by multicomponent reactions

Abstract

Bei den aus Myxobakterien isolierten Tubulysinen handelt es sich um eine neue Klasse von antimitotischen Tetrapeptiden, welche außergewöhnliche zytotoxische Aktivitäten gegen Säugerzellen aufweisen (mittlere Wachstum inhibierende Konzentration GIC50 < 10 nM). Die Produktion der Tubulysine durch Fermentation ist langwierig liefert nur geringe Ausbeuten des Naturstoffes, zum Teil weniger als 10 mg L-1, was zu einem großen Interesse an synthetischen Zugängen geführt hat. Das erste Ziel der vorliegenden Arbeit war die Entwicklung einer Totalsynthese von Tubutyrosin (Tut)-enthaltenen Tubulysinen (Tubulysin A und B), da bisher nur sie in klinischen Studien zur Krebstherapie eingesetzt werden. In dieser Arbeit wird die Synthese von natürlichem Tubulysin B beschrieben, dessen Totalsynthese noch nicht beschrieben war.