Entwicklung, Synthese und biologische Evaluation neuartiger selektiver Proteinkinaseinhibitoren

Abstract

Proteinkinasen nehmen wichtige regulatorische Funktionen in zahlreichen zellulären Prozessen wahr. Eine Fehlregulation dieser Enzyme steht daher auch in ursächlichem Zusammenhang mit vielen Erkrankungen, allen voran Krebs. Aus diesem Grund stellt die Entwicklung von potenten und selektiven Inhibitoren tumorrelevanter Proteinkinasen einen wichtigen Ansatz für die Entwicklung neuer Krebstherapien dar. Im Rahmen dieser Arbeit wurden strukturell neuartige, ATP-kompetitive Proteinkinaseinhibitoren mit trizyklischer Grundstruktur synthetisiert. Dazu wurden zwei effiziente Syntheserouten für die Darstellung von 4-substituierten 1-Aza-9-oxafluoren- und α-Carbolinderivaten etabliert. Unter Verwendung dieser beiden Syntheserouten wurde eine größere Anzahl unterschiedlich substituierter Vertreter beider Substanzklassen dargestellt. Außerdem wurde eine Reihe von in der 6-Position substituierten Derivaten synthetisiert. Nachfolgend wurde eine breite Auswahl der Verbindungen in einem in-vitro Assaysystem auf eine mögliche inhibitorische Wirkung an acht tumorrelevanten Proteinkinasen (CDK1/CycB, GSK-3β, PDGFR-β, TIE-2, EGFR, IGF-1-R, VEGFR-2 und VEGFR-3) untersucht. Insbesondere einige Derivate des α-Carbolins erwiesen sich in diesem Assay als sehr potente und selektive Inhibitoren der drei Rezeptor-Tyrosinkinasen EGFR, VEGFR-2 und VEGFR-3. Die wirkstärkste Verbindung aus der Reihe der α-Carboline erreichte eine ähnliche inhibitorische Potenz wie die bereits zugelassenen Multikinaseinhibitoren Sorafenib und Sunitinib. Darüber hinaus wurden einige der synthetisierten Verbindungen im in-vitro Screening System des National Cancer Institutes der USA auf eine mögliche antiproliferative Wirkung an 60 humanen Tumorzelllinien getestet. Dabei zeigten einige Derivate eine ähnlich starke Hemmung des Tumorzellwachstums wie die etablierten Zytostatika Cisplatin oder Bleomycin, erwiesen sich aber zugleich als weniger zytotoxisch als diese beiden Arzneistoffe. Des Weiteren wurde der Bindungsmodus einiger 1-Aza-9-oxafluoren- und α-Carbolinderivate in Docking-Studien näher untersucht. Die Ergebnisse dieser Untersuchung weisen darauf hin, dass diese Proteinkinaseinhibitoren bevorzugt die aktive Konformation der betrachteten Kinasen adressieren.