Untersuchungen zur Signaltransduktion des neuralen Zelladhäsionsmoleküles (NCAM)

Abstract

Das neurale Zelladhäsionsmolekül NCAM ist ein membrangebundenes Glykoprotein der Immunglobulin-Superfamilie, welches vor allem auf der Oberfläche von Nervenzellen exprimiert wird. NCAM spielt eine entscheidende Rolle während der Embryonalentwicklung und ist außerordentlich wichtig für die Aufrechterhaltung des Nervensystems. Homophile NCAM-Bindungen vermitteln Adhäsion zwischen Zellen und führen zu einer Aktivierung eines komplexen Netzes intrazellulärer Signalkaskaden. NCAM besitzt neben der extrazellulären Domäne, die aus fünf Ig-artigen Domänen und zwei membrannahen Fibronektin-Typ-III-homologen Domänen besteht, auch eine große cytoplasmatische Domäne. Diese cytoplasmatische Domäne spielt eine entscheidende Rolle bei der Signalweiterleitung und beim NCAM-induzierten Neuritenwachstum. Sie besitzt, abhängig von der Isoform, bis zu 49 potentielle Phosphorylierungsstellen. Obwohl bekannt ist, dass es beim NCAM-induzierten Neuritenwachstum zu einer verstärkten Phosphorylierung der cytoplasmatischen Domäne von NCAM kommt, war bisher nicht bekannt, welche der Phosphorylierungsstellen daran beteiligt sind. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass die potentielle Phosphorylierungsstelle an Serin 774 für das NCAM-vermittelte Neuritenwachstum und die Aktivierung des Transkriptionsfaktors CREB (cAMP responsive element binding protein) notwendig ist. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die Aminosäure Serin an Position 774 in Signaltransduktionswegen und der Endozytose von NCAM involviert ist.

The neural cell adhesion molecule NCAM is a membrane-associated glycoprotein of the immunoglobulin superfamily, which is highly expressed on the cell surface of neuronal cells. It is implicated in various functions during development and maintenance of the nervous system. Homophilic NCAM binding mediates cell adhesion and leads to the activation of a complex network of intracellular signaling cascades. NCAM possesses an extracellular domain, which consists of five immunoglobulin-like domains and two fibronectin-type-III-domains. Apart from that NCAM also has a large intracellular domain, which plays an important role in signal transduction and during NCAM-induced neurite outgrowth. This cytoplasmic domain of NCAM contains, depending on the isoform, up to 49 potential phosphorylation sites. Although it is known that during the NCAM-induced neurite outgrowth the phosphorylation of the intracellular domain increases, it is not yet known which phosphorylation sites are involved. We have indentified that serine 774 of NCAM140 is necessary for NCAM-mediated neurite outgrowth and activation of the transcription factor CREB (cAMP responsive element binding protein). Furthermore we could show, that serine 774 is involved in signal transduction and endocytosis of NCAM.