Synthese, Charakterisierung und biologische Evaluation von MDR-Modulatoren und HIV-1 Proteaseinhibitoren mit 1,4-Dihydropyridin-Grundstruktur

Abstract

P-Glycoprotein (P-gp) vermittelte Multidrug Resistenzen (MDR) sind in der Krebstherapie aber auch bei verschiedenen anderen Erkrankungen, wie Epilepsie oder Demenz, nach wie vor ein großes Problem. Auch in der HIV-Therapie spielt P-gp eine therapiebeeinflussende Rolle. Ein gleichzeitiger Angriff an HIV-Zielproteinen, wie HIV-1-Protease und P-gp könnten daher einen großen Fortschritt in der HIV-Therapie bedeuten. Die in dieser Arbeit synthetisierten dimeren 1,4-Dihydropyridin-Derivate zeigten gute Hemmeigenschaften an beiden Zielstrukturen. Die monomeren Strukturen zeigten eine gute P-gp-Inhibition. Die Hemmung von P-gp wurde durch FACS-Untersuchungen und Resistenzaufhebungs-Assays an einer Maus-T-Lymphom-Zelllinie belegt. Eine ymmetrische Molekülstruktur der dimere Derivate war für die P-gp-Inhibition von Vorteil. Hier wird der C2-pseudosymmetrische Aufbau des Transporters ausgenutzt. Die Homo- und Heterodimere zeigten zusätzlich eine sehr gute Hemmung der HIV-1-Protease in einem fluorimetrischen in-vitro Assay. Die symmetrische Struktur der Protease verlangt nicht zwangsläufig nach einer symmetrischen Struktur der Inhibitoren. Durch Anpassung der flexiblen Enzymstruktur sind auch asymmetrische Bindungen der Heterodimere möglich. Durch verschiedene Substituenten in unterschiedlicher Stellung an den Monomeren und Dimeren konnten Struktur-Wirkungs-Beziehungen abgeleitet werden.

Today, P-glycoprotein (P-gp) mediated multidrug resistance (MDR) is still a major problem in therapy of cancer and other diseases as epilepsy or dementia. An effective modulator of MDR is outstanding. P-gp plays also an important role in HIV-therapy. A dual mode of action as inhibiting both, HIV target structures, like HIV-1 protease and P-gp, can be advantageous in HIV-therapy. 1,4-Dihydropyridine derivatives combine both characteristics, inhibition of P-gp and HIV-1-protease. Monomeric as well as homo- and heterodimeric structures and 1,4-dihydroquinolines showed potent P-gp inhibiting properties as prooved in FACS analysis and cell assays. A symmetric structure of the dimeric compounds was advantageous for P-gp inhibition, due to the C2-pseudosymmetry of the proteinstructure. Unlike, symmetric homodimers and asymmetric heterodimers showed potent HIV protease inhibition, messured in a fluorimetric in vitro assay. The flexibility of the protease structure allows the structural adaption to the inhibitor molecule. Varied substituents have been introduced to the aromatic residues of the dihydropyridine derivatives. Structure activity relations are discussed.