Development of novel protein kinase inhibitors as potential therapeutics for breast cancer

Abstract

Brustkrebs ist weltweit die zweithäufigste Krebsart nach Lungenkrebs, die fünfthäufigste Ursache für Krebstod und die Hauptursache für Krebstod bei Frauen. Proteinkinasen regulieren die zelluläre Proliferation und Differenzierung während der Entwicklung und Homöostase von normalen Geweben. Darüber hinaus werden sie häufig in Tumoren überexprimiert. Als solche gelten sie zunehmend als viel versprechende Zielstrukturen für die Entwicklung neuer Therapien. Die Kinase Breast tumor kinase (Brk/PTK6), eine nicht-Rezeptor-Tyrosinkinase, sowie die Epidermal Growth Factor-Rezeptoren (EGFR), insbesondere HER2, welche erstmals aus einem metastasierenden Brusttumor kloniert wurden, werden in 86% bzw. 30% der menschlichen Brusttumoren und mehreren Brustkrebs-Zelllinienüberexprimiert. Folglich sind diese beiden Proteinkinasen als Zielstrukturen von besonderem Interesse hinsichtlich der Suche nach therapeutischen Ansätzen bei Brustkrebs. Neuartige α-Carbolin-Derivate wurden synthetisiert und biologisch gegen sowohl Brk als auch HER2-Kinasen untersucht und zeigten ein sehr vielversprechendes Hemmprofil mit nanomolaren IC50-Konzentrationen (z. B. < 3 nM). Weitere NCI-Screenings ergaben ein gutes zytostatisches Hemmprofil für alle getesteten Verbindungen. Nach der Synthese der Zielverbindungen und deren Bewertung im Kinase-Assay gegen sowohl Brk als auch HER2, wurden die Wechselwirkungen dieser Substanzen mit den substanzbindenden aktiven Zentren der jeweiligen Kinasen durch Docking-Studien untersucht.

Breast cancer is the second most common cancer worldwide after lung cancer, the fifth most common cause of cancer death, and the leading cause of cancer death in women. Protein kinases regulate cellular proliferation and differentiation during development and homeostasis of normal tissues. Additionally, they are frequently overexpressed in cancers. As such, they have become promising targets for new therapies. Breast tumor kinase (Brk/PTK6), a non-receptor tyrosine kinase, as well as the Epidermal Growth Factor Receptors (EGFR), particularly HER2, were initially cloned from a metastatic breast tumor, are overexpressed in 86 % and 30 % of human breast tumors and several breast cancer cell lines, respectively. Subsequently, targeting these two protein kinases is assumed to be of interest in breast cancer therapeutical survey. Novel α-carboline derivatives have been synthesized and biologically investigated against both Brk and HER2 kinases which showed a very promising inhibitory profile in low nanomolar IC50 concentrations (e.g. < 3 nM). Further NCI screenings exhibited a good cytostatic inhibitory profile for all tested compounds. Following the synthesis of the target compounds and their evaluation in the kinase assay against both Brk and HER2, the interaction of these substances with the binding active sites of the respective kinases was further explored by docking studies.