Application of process analytical technology (PAT) tools to develop and monitor scalable crystallization processes of pharmaceuticals

Abstract

Die physikalischen Eigenschaften eines aktiven pharmazeutischen Wirkstoffs (API) müssen strenge Spezifikationen erfüllen wie z.B. eine definierte Partikelgrößenverteilung oder polymorphe Form. Diese physikalischen Eigenschaften werden während des Kristallisationsschrittes durch die Anwendung hochentwickelter Prozessanalysengeräte sog. Process Analytical Technologies (PAT) tools kontrolliert. In dieser Arbeit werden 12 verschiedene APIs mit 7 verschiedenen Messtechniken im Labor- und Technikumsmaßstab untersucht. Die Techniken werden genutzt um den metastabilen Bereich und die Konzentration der gelösten Substanz zu bestimmen sowie zur Bereitstellung von Informationen bezüglich der festen Phase (z.B. polymorpher Anteil). Die Ergebnisse zeigen, dass sich die Messtechniken sehr stark bezüglich der Sensitivität zur Detektion von Partikeln oder der Fähigkeit Konzentrationsunterschiede zu analysieren, unterscheiden. Bezüglich der direkten Übertragbarkeit vom im Labor entwickelten Kalibrationsmodellen in den technischen Maßstab, wird gezeigt, dass verschiedenste Effekte einen Einfluss haben und somit limitierend wirken.

The physical properties of active pharmaceutical ingredients (APIs) have to meet stringent specifications such as a defined particle size distribution and polymorphic form. These physical properties are often controlled in the final API crystallization step by the application of sophisticated process analyzers so called process analytical technologies (PAT) tools. Here twelve different pharmaceutical compounds are analyzed by seven different online analytical measurement techniques (ATR-MIR, Raman-, NIR and UV-Vis spectroscopy, turbidity, ultrasound and optical reflectance measurement) in lab and pilot plant scales. The techniques are used for metastable zone width determination, solute concentration measurement and to provide information on the solid phase (e.g. polymorph content) during crystallizations of APIs. The results demonstrate that the techniques differ strongly in sensitivity e.g. to detect the presence of particles or to detect concentration changes. It is found that various effects can have an influence on the direct transferability of different calibration models, which prevent or limit a direct transferability.