Bedeutung von Polymorphismen in Genen des p53-Pathways für das Altern

Abstract

Altern ist der Verlust der Homöostasefähigkeit des Körpers. Im Verlauf der Zeit kommt es zur Akkumulation von molekularen und zellulären Schäden. Ein Hauptregulator der Stressantwort von Zellen ist p53. Ziel dieser Arbeit war es deshalb herauszufinden, ob bestimmte Genpolymorphismen (SNPs) in Mitgliedern des p53-Pathways mit einer Langlebigkeit beim Menschen assoziiert sind. Die Studienpopulation bestand aus 127 hoch betagten Menschen, die Kontrollgruppe aus 171 jungen. Innerhalb der weiblichen alten Studienpopulation lebten jene Frauen signifikant länger, die Träger des Pro-Allels des P53 Codon72-SNP waren (p=0.046), ebenso wie G-Allel-Träger des MDM2 SNP309 (p=0.002). Im Gegensatz dazu war bei den männlichen alten Studienteilnehmern kein Unterschied zu erkennen. Es konnte gezeigt werden, dass sowohl das Pro-Allel als auch das G- mit einer verlängerten Lebenszeit einher gehen. Dieser Effekt ist geschlechtsspezifisch. Diese Daten unterstützen die Hypothese, dass genetische Varianten, die mit einer niedrigeren Aktivität von P53 – und damit einem erhöhten Tumorrisiko – assoziiert sind, mit einer längeren Lebenszeit korrelieren.

Aging is the loss of the ability for homeostasis. Over time, changes occur through the accumulation of molecular and cellular damage. A key regulator of the cell’s stress response is p53. The aim of this dissertation was to figure out whether SNPs in members of the p53-pathway are associated with longevity in humans. The SNPs were genotyped in 127 long-lived individuals (LLIs) and in 171 ethnically-matched control subjects. In female LLIs, the Pro-allele of rs1042522 (Arg72Pro) and the G-allele of rs2279744 (SNP309) were significantly associated with an increased survival time (P =0.046, P=0.002, respectively, log-Rank-test). In contrast, there was no difference regarding the survival time in male. In this dissertation we show for the first time that the G-allele of rs2279744 (SNP309) is associated with increased lifespan. Importantly, this effect is gender-specific. These data support the hypothesis that genetic variants that are associated with lower activity of p53 – and therefore increased tumor risk – are associated with prolonged lifespan.