Neue Aspekte in der Regulation und in der Funktion von Aminopeptidase N (APN)/ CD13 und Ubiquitin-Carboxy-terminale Hydrolase L1 (UCHL1)

Abstract

Im metastasierenden Melanom wurden eine gegenüber Melanozyten induzierte Expression undpromigrative Eigenschaften von APN charakterisiert. Zusätzlich wurde die DNA-Methylierung des myeloischen Promotors als neuer epigenetischer Regulationsmechanismus für APN wissenschaftlich belegt. UCHL1-positive Melanome zeigtenverbesserte Proliferationseigenschaften und ein verändertesResistenzverhalten gegenüber reaktiven Sauerstoffspezies durch Modulation verschiedener Signalwege. APN und UCHL1 könnten als Zielstruktur bei der Generierung und Etablierung neuer Therapieformen des Melanomsdiskutiert werden. Im Transfektionsmodellwurde eine proliferations- und migrationshemmende Wirkung sowie eine inhibierte chemotaktische Migration CXCR4-positiver Zellen zum korrespondierenden Liganden durch die APN-Enzymaktivität bewiesen. Da APN und CXCR4 in der Tumorprogression involviert sind, ist ein besseres molekulares Verständnis von besonderemtherapeutischem Interesse. In Monozytenwurde eine Kolokalisation von APN mit Fcγ-Rezeptoren nachgewiesen, die einen neuen funktionellen Signaltransduktionsmechanismus darstellen.

In malignant melanoma, an induced expression compared to melanocytes andpromigratory functionsof APN could be confirmed. Moreover,an epigenetic regulatory mechanism by DNA methylation of the myeloid APN promoter could be recorded. UCHL1-positive melanoma cells were characterized by improved proliferation rates and altered resistance against reactive oxygen species (ROS) damage by interfering with signal transduction pathways. APN and UCHL1 might serve as interesting protein candidates for the generation and establishment of new therapy forms for the treatment of malignant melanoma patients. In anin vitro-transfection model,an inhibitory potential of the APN enzyme activity on cellular proliferation as well as on the migratory capability of CXCR4-positive cells to the corresponding chemoattractiveligandwas demonstrated. Since APN and CXCR4 are involved in tumorigenesis, a better understanding of the molecular mechanisms will be of particular therapeutic interest.Furthermore, a strong colocalization of APN with Fcγ receptors in monocytes could be verified which represents a new functional signal transduction complex.