Post-transcriptional networks control epithelial-to-mesenchymal transition in anaplastic thyroid carcinomas and miTRAP - an in vitro method to identify regulatory microRNAs ; [kumulative Dissertation]

Abstract

In besonders malignen Karzinomen wie dem anaplastischen Schilddrüsenkarzinom führt die starke Deregulierung der Genexpression zur Entwicklung von Metastasen und damit zu einer schlechten Patientenprognose. Die Invasion von Karzinomzellen in das umliegende Gewebe und in Blutgefäße beruht im Wesentlichen auf der Transition epithelialer Krebszellen in Krebszellen mit mesenchymalen Eigenschaften. In dieser Doktorarbeit wurden die starke Herabregulierung von mikroRNAs und die Neusynthese des RNA-bindenden Proteins IGF2BP1 als wesentliche Auslöser für die epithelial-mesenchymale Transition in anaplastischen Schilddrüsenkarzinomen identifiziert. Diese posttranskriptionellen Genregulatoren modulieren die mesenchymale Genexpression und dadurch mesenchymale Zelleigenschaften. NebenSchilddrüsenkrebs-orientierten Untersuchungen wurde die miTRAPMethode entwickelt. MiTRAP ermöglicht die sichere Identifizierung regulatorischer mikroRNAs einer RNA in einem zellulären Kontext der Wahl.

In late-stage cancers like anaplastic thyroid carcinomas, the severe deregulation of gene expression results in the formation of metastasis and thus a poor patient prognosis. Carcinoma cell invasioninto surrounding tissue and blood vessels essentially relies on the transition of epithelial cancer cells to cancer cells with mesenchymal properties. In this thesis, the severe downregulation of microRNAs as well as the de novo synthesis of the RNA-binding protein IGF2BP1 were identified as major triggers for the epithelial-to-mesenchymal transition in anaplastic thyroid carcinoma. These post-transcriptional gene regulators modulate mesenchymal gene expression and thereby mesenchymal cell properties. In addition to thyroid cancer-focused studies, the miTRAP approach was developed. MiTRAP allows the reliable identification of regulatory microRNAs for a target RNA of interest in a cellular context of choice.