Synthesis of isoprenyl diphosphate surrogates as potential inhibitors of prenyl converting enzymes

Abstract

Der Schwerpunkt dieser Arbeit war es, eine Bibliothek von synthetischen Verbindungen zu erzeugen, die potentiell als chemische Nachahmung der in reichlichen Mengen natürlich vorkommenden Isoprenyldiphosphatsubstrate von 3,3-Dimethylallyldiphosphat (DMAPP), Geranyldiphosphat (GPP) und Farnesyldiphosphat mit besonderer Beachtung der geladenen Diphosphat-Gruppe dienen können. Im Gegensatz zu den intensiv untersuchten Diphosphat-Analoga in der Literatur, die in erster Linie auf phosphorhaltigen Säuren basieren, wird in der vorliegenden Arbeit eher die synthetische Erschließung von nur Kohlenstoff- und Sauerstoff enthaltenden Substraten, beispielsweise auf Carbonsäuren basierter Diphosphat-Ersatz, versucht. Einige außergewöhnlich bioaktive Naturstoffe (z.B. Chaetomellic Säure und Saragossasäure) verfügen über einen Polycarbonsäure-Kern, der die Diphosphat-Gruppe von natürlichen Substraten nachahmt und für die effiziente Hemmung bestimmter prenylierender Enzyme verantwortlich ist. Von der Vielfalt in der Natur angeregt, wurde eine ganze Reihe von verschiedenen Mono-, Di-, Tri-, und Tetracarbonsäuren dargestellt, die eine Isoprenylkette unterschiedlicher Größe (C5, C10, C15) enthalten und durch Massenspektrometrie, NMR-Spektroskopie und chromatographische Techniken charakterisiert. Mehr als die Hälfte der in dieser Arbeit vorgestellten Verbindungen wurden vorher noch nicht beschrieben oder registriert. Somit können ihre Strukturen als völlig neu bezeichnet werden, und ihre Auswirkungen auf biologische Targets, insbesondere auf prenylierende Enzyme, muss noch untersucht werden.

The main focus of this work was to generate a library of synthetic compounds which are supposed to function as chemical mimicries of the naturally abundant isoprenyl diphosphate substrates 3,3-dimethylallyl diphosphate (DMAPP), geranyl diphosphate (GPP) and farnesyl diphosphate (FPP) with a special emphasis on the charged diphosphate group. In contrast to the extensively studied diphosphate analogues in the literature which are primarily based on phosphorus containing acids, the present work rather attempts the synthetic exploitation of substrates based on carbon and oxygen alone, i.e. diphosphate surrogates based on carboxylic acids. Some exceptionally bioactive natural products (e.g. chaetomellic acid and zaragozic acid) feature a polycarboxylic acid core that mimics the diphosphate group of natural substrates and which is responsible for an efficient inhibition of particular prenylation-processing enzymes. Being inspired by Nature´s diversity, a whole series of various mono-, di-, tri- and tetra-carboxylic acids bearing an isoprenyl chain of different size (C5, C10, C15) have been synthesized and characterized by means of mass spectrometric, NMR spectroscopic and chromatographic techniques. More than half of the compounds presented in this thesis have not been published or registered previously. Thus, their structures can be denoted as completely new, and their impact on biological targets, especially prenylating enzymes, still remains to be evaluated.