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http://dx.doi.org/10.25673/1753
Title: | MiR-181a/miR-181b-vermittelte Repression des Tumorsuppressors RASSF1A in der PML/RARα-assoziierten akuten Promyelozytenleukämie |
Author(s): | Bräuer-Hartmann, Daniela |
Referee(s): | Behre, Gerhard, Prof. Dr. Behrens, Sven-Erik, Prof. Dr. Müller-Tidow, Carsten, Prof. Dr. |
Granting Institution: | Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg |
Issue Date: | 2016 |
Extent: | 1 Online-Ressource (144 Blatt = 3,98 MB) |
Type: | Hochschulschrift |
Type: | PhDThesis |
Exam Date: | 2016-05-12 |
Language: | German |
Publisher: | Universitäts- und Landesbibliothek Sachsen-Anhalt |
URN: | urn:nbn:de:gbv:3:4-17452 |
Subjects: | Promyelozytenleukämie |
Abstract: | In der akuten Promyelozytenleukämie (APL) führt das onkogene Fusionsprotein PML/RARα zum Block der Granulopoese im Stadium der Promyelozyten. Durch die Behandlung mit pharmakologischen Dosen all-trans Retinsäure (ATRA) wird die Differenzierung wieder hergestellt. Der microRNA-vermittelte posttranskriptionelle silencing-Mechanismus ist nachweislich in die APL-Entstehung involviert. In der Arbeit konnte gezeigt werden, dass die ATRA-induzierte Differenzierung von APL-Blasten zur Repression der PML/RARα-abhängigen Expression des miR-181a/miR-181b-Clusters führt. In vitro-Untersuchungen belegten die funktionelle Relevanz der beiden miRNAs in der APL. In mechanistischen Untersuchungen konnte die direkte Bindung des microRNA-Clusters an die 3´UTR des Tumorsuppressors RASSF1A gezeigt werden. Durch die Modulation des Zellzyklusregulators Cyclin D1 nehmen RASSF1A und das miR-181a/miR-181b-Cluster essentielle Funktionen in der APL und der ATRA-abhängigen Granulopoese ein. In acute promyelocytic leukemia (APL), the oncogenic fusion protein PML/RARα causes the block of differentiation at promyeolocytic stage. Pharmacologic doses all-trans retinoic acid (ATRA) restore differentiation. The microRNA-mediated silencing process is shown to be important in the formation process of APL. In this work, ATRA leads to the repression of the PML/RARα-dependent miR-181a and miR-181b expression. In vitro studies showed the functional relevance of the microRNA cluster in APL. Mechanistic studies proved the direct binding of the two microRNAs to the 3´UTR of the tumorsuppressor RASSF1A. Finally, it could be shown that RASSF1A and the miR-181a/miR-181b cluster exert essential functions in APL and ATRA-induced differentiation by modulation of the cell cycle regulator Cyclin D1. |
URI: | https://opendata.uni-halle.de//handle/1981185920/8524 http://dx.doi.org/10.25673/1753 |
Open Access: | Open access publication |
License: | In Copyright |
Appears in Collections: | Pharmakologie, Therapeutik |
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