Einfluss von Natriumchlorid sowie der Osmolalität auf die transkriptionelle Aktivität des Mineralokortikoidrezeptors und des Glukokortikoidrezeptors

Abstract

Der Mineralokortikoidrezeptor (MR) spielt eine bedeutende Rolle in der NaCl- und Wasserhomöostase sowie bei pathophysiologischen Veränderungen wie renokardiovaskuläre Fibrose. Die pathophysiologische MR-Wirkung ist dabei mit einem veränderten Mikromilieu assoziiert. Bezüglich des Zusammenhangs von Mikromilieu und pathophysiologischer MR-Aktivität ist wenig bekannt, jedoch scheint dem NaCl eine entscheidende Rolle zuzukommen. Es konnte gezeigt werden, dass die genomische MR-Aktivität durch geringe Änderungen der extrazellulären NaCl-Konzentration gesteigert werden kann. Dieser Effekt war unabhängig von der damit verbundenen Änderung der Osmolalität und vom eingesetzten Liganden (Mineralokortikoid oder Glukokortikoid). Bei alleiniger Applikation von NaCl, ohne Liganden, ließ er sich jedoch nicht nachweisen. Für den GR konnte eine osmolalitätsabhängige Modulation der genomischen GR-Aktivität nachgewiesen werden, die sehr gut mit der bekannten GR-Beteiligung im Rahmen der Zellvolumenregulation vereinbar ist. Darüber hinaus wurde eine osmolalitätsunabhängige, NaCl-bedingte positive Modulation der GR-Aktivität nachgewiesen. Diese ist sehr gut mit dem kürzlich entdeckten Beitrag des GR in der salz-sensitiven Hypertonie vereinbar. Zusammenfassend konnte sowohl für den MR, als auch für den GR eine NaCl-abhängige, osmolalitätsunabhängige Modulation mit potenzieller pathophysiologischer Relevanz nachgewiesen werden.

The mineralocorticoid receptor (MR) plays an important role in NaCl and water homeostasis as well asin pathological tissue modifications like cardiovascular and renal fibrosis. The deleterious effects seem to emerge under pathological conditions with disturbed tissue homeostasis. Little is known regarding the crosstalk of MR with factors generating this permissive milieu. One important factor seems to be NaCl. Modulating NaCl effect on MR was compared to effect seen on glucocorticoid receptor (GR) to test for receptor specific NaCl effects. Our data indicate that the genomic function of MR is stimulated by increased NaCl (+15mmol/l) independent of osmolality.Therefore, NaCl enhanced aldosterone- and hydrocortisone-induced MR transactivation could explain pathophysiological MR activity. In contrast hydrocortisone-induced GR transactivation was stimulated by increased osmolality, highlighting GR involvement in cell volume regulation. Furthermore, a specific stimulation of GR transactivation by increased NaCl was seen as well indicating a mechanism of the recently discovered connection of enhanced GR activity in NaCl sensitive hypertension. Our findings provide evidence for a MR- and GR-NaCl crosstalk with potential pathophysiological relevance.