Die Rolle der IGF2-mRNA-bindenden Proteine in der Kontrolle der Glucosehomöostase und des Wachstums von transgenen Mäusen

Abstract

Die 3 RNA-bindenden Proteine der IGF2BP-Familie besitzen essentielle regulatorische Eigenschaften in der posttranskriptionellen Genregulation. Außer für IGF2BP2 zeigen alle Mitglieder ein onkofetales Expressionsmuster. In genomischen Korrelationsstudien wurde IGF2BP2 mit einem erhöhtenTyp 2 Diabetes mellitusRisiko und folglich dem Glucosemetabolismus assoziiert.Ziel der Arbeit war es, die Funktionen der IGF2BPs im gesunden adulten Organismus aufzuklären. Dafür wurden transgene Mäuse, die die humanen IGF2BPs konstitutiv überexprimieren etabliert. Eine auf die Leber beschränkte Expression von IGF2BP1/2/3 führte in den Tieren kaum zu Veränderungen.Im Gegensatz dazu resultierte eine ubiquitäre IGF2BP2-Expression in einem verstärkten Wachstum der Tiere sowie einer verbesserten Glucosetoleranz. Nach der Durchführung einer Hochfettdiät wurde eine erhöhte Insulinsensitivität nachgewiesen und die Tiere nahmen weniger an Gewicht zu. Im Rahmen dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass das IGF2BP2 ein essentieller Modulator für den Glucose- und Fettstoffwechsel ist und das Wachstum von Zellen und Organismen entscheidend beeinflussen kann.

The three RNA binding proteins of the IGF2BP family play an important role in posttranscriptional gene regulation. Except IGF2BP2 all members show a oncofetal expression pattern. In genome wide association studies IGF2BP2 is linked to type 2 diabetes mellitus and therefore glucose metabolism. The aim of this thesis was to analyze the functions of the IGF2BPs in healthy adult organisms. Therefore, 2 different transgenic mouse models were created overexpressing the human IGF2BPs constitutively (liver specific and ubiquitous). A liver specific overexpression of IGF2BP1/2/3 lead to little effects, whereas mice with ubiquitously overexpressed IGF2BP2 showed a higher body weight and increased size. Also, these mice showed better glucose tolerance. Upon high fat diet the animals had a higher insulin sensitivity, showed lower blood glucose levelsand lowerweight gain. Taken together IGF2BP2 modulates glucose and fat metabolism and can play a regulating role in growth.