Investigation of novel antitumor agents for new approaches in cancer therapy - [kumulative Dissertation]

Abstract

Die Dissertation beschäftigt sich mit der Antitumoraktivität von Betulinsäure-Platin Konjugaten , Gallensäure-Platin Konjugaten, C-3 und C-28 substituierten Betulinsäurederivaten sowie Betulinsäure-Sulfamat Konjugaten. Die Derivate wurden an 10 unterschiedlichenTumorzellli- nien auf ihre Zytotoxizität getestet. Es wurde der Einfluss der Strukturänderung auf die Antitumor- aktivität, die Selektivität untersucht. Ein weiterer Schwerpunkt der Arbeit war die Untersuchung des Wirkmechanismus, dazu wurden Zellzyklusuntersuchungen und Caspase Assays durchgeführt. Insgesamt wurden 30 Verbindungen untersucht, 18 davon waren bisher nicht bekannt. Das Hauptziel der Dissertation bestand darin, einen Beitrag zum weiteren Verständnis der Struktur-Eigenschaftsbeziehungen und zur Entwicklung neuerAntitumorwir-kstoffe mit besserem Eigenschaftsprofile zu liefern.

The dissertation describes in vitro antitumor activity of Betulinic acid-Platinum and Bile acid-Platinum conjugates, C-3 and C-28 substituted Betulinic acid derivatives (2,4DNPH derivatives, NVX-207 and B10) and Betulinic acid-Sulfamate conjugates. The derivatives were evaluated for their cytotoxicity against 10 different tumor cell lines. The effect of their structural variations on anticancer activity as well as their tumor selectivity in comparison to normal cells has been studied. The mode of cell death along with alterations in caspase activity and cell cycle perturbations caused by the derivatives has been investigated on specifically targeted cancer cell lines. The aim of this thesis is to scrutinize the mode of cell death induced by anticancer agents (total 30 anticancer drugs of which 18 are newly synthesized compounds) along with their precursors, and to establish the structure-activity relationship, further that could contribute to the development of potent new anticancer derivatives with better cytotoxicity profiles.