Untersuchungen zur Synthese und biochemischen Charakterisierung von subtypselektiven Inhibitoren der humanen Histondeacetylasen HDAC8 und 10

Abstract

Krebs ist eine Krankheit deren Therapie mit Nebenwirkungen und schlechten Prognosen verbunden ist. Somit ist die Erforschung neuer Therapien wichtig. Diese Arbeit leistet ihren Beitrag auf diesem Gebiet, durch die Entwicklung potenter Inhibitoren gegen die Histondeacetylasen HDAC8 & 10. HDACs spielen bei der Entstehung und dem Lebenszyklus verschiedener Krebszellen eine Rolle. Studien haben gezeigt, dass eine HDAC-Inhibition ein vielversprechender Ansatz zur Therapie diverser Tumorerkrankungen ist. In dieser Arbeit wurden potente und selektive Inhibitoren gegen HDAC8 & 10 synthetisiert, biochemisch charakterisiert und hinsichtlich ihrer Struktur-Wirkungs-Beziehungen untersucht. Die aktivsten und selektivsten Derivate wurden an ausgewählten Neuroblastom- (HDAC8) und Leukämiezellen (HDAC10) getestet und stellten sich hier als vielversprechende Kandidaten heraus. Ebenso wurden die synthetisierten Inhibitoren in Zytotoxizitätsassays an humanen HEK293 Zellen als nicht-toxisch klassifiziert.

Cancer is a disease that affects more and more people, and the treatment is associated with side effects and partially poor prognoses. Therefore, it is important that new therapies are researched. This work contributes to this field by developing potent inhibitors for the histone deacetyases HDAC8 & 10. HDACs play a significant role in the development and life cycle of several cancer cells. Previous studies have shown that the inhibition of distinct HDACs is a promising approach for chemotherapy of various types of tumor diseases. In this work potent and selective HDAC8 and HDAC10 inhibitors were synthesized, biochemically characterized and examined concerning to their structure-activity relationships. The most active and selective derivatives were tested on selected neuroblastoma (HDAC8) and leukemia (HDAC10) cells and turned out to be potent and promising candidates. In addition, the synthesized inhibitors were classified as nontoxic in cytotoxicity assays using human HEK293 cells.