Regulation of PKP1´s function in intercellular adhesion, proliferation and barrier formation

Abstract

Desmosomen vermitteln eine starke interzelluläre Adhäsion über desmosomale Cadherine, die mit intrazellulären Proteinen interagieren, einschließlich Plakophilinen (PKPs) 1 und 3, welche Keratinfilamente verankern. Um die Rolle von PKP1 in der Stabilität von Desmosomen, Gewebedifferenzierung und Homöostase zu untersuchen, wurden PKP1 Knockout Mäuse generiert und charakterisiert. Diese Arbeit beschreibt PKP1 als essentiellen Regulator der epidermalen Homöostase, indem es die desmosomale interzelluläre Adhäsion, die Funktion von Tight Junctions sowie das Zellwachstum kontrolliert, eine Funktion, welche für die Wundheilung und epidermale Tumorentwicklung entscheidend ist. Außerdem wird PKP1 über den Insulin/IGF1-Signalweg reguliert. Nach Aktivierung des PI3K/Akt-Signalweges wird PKP1 durch Akt2 phosphoryliert, was zu einer cytoplasmatischen Akkumulation des Proteins führt, einhergehend mit verringerter interzellulärer Adhäsion, verstärkter Proliferation, Wundheilung und verankerungsunabhängigem Wachstum. Darüber hinaus zeigt diese Arbeit neue Isoform-spezifische Wechselwirkungen von PKP1 und 3 mit 14-3-3-Proteinen, welche die Stabilität von Desmosomen regulieren.

Desmosomes mediate strong intercellular adhesion through desmosomal cadherins that interact with intracellular linker proteins including plakophilins (PKPs) 1 and 3 to anchor keratin filaments. PKPs show overlapping but distinct expression patterns in the epidermis. To resolve the role of PKP1 in desmosome stability, tissue differentiation and homeostasis, PKP1-knockout mice were generated and characterized. This work identifies PKP1 as a regulator of tissue homeostasis controlling desmosomal intercellular adhesion, tight junctions function and growth control, a function that is crucial in wound healing and epidermal carcinogenesis. Moreover, PKP1 is regulated by insulin/IGF1 signaling. Upon activation of the PI3K/Akt pathway, PKP1 is phosphorylated by Akt2 resulting in its predominant cytoplasmic accumulation correlated with reduced intercellular adhesion, enhanced proliferation, wound healing and anchorage-independent growth suggesting that PKP1 may contribute to tumorigenesis in a context-dependent way. In addition, this work shows novel isoform-specific interactions of PKPs and 14-3-3 proteins to control desmosome stability.