The role of ABR in myeloid differentiation and acute myeloid leukemia

Abstract

Das ABR (Active BCR Related)-Protein deaktiviert Rac1 (ras-related C3 botulinum toxin substrate 1), welches eine wesentliche Rolle bei der Regulierung der normalen Hämatopoese und bei der Leukämie spielt. Untersuchungen zur Bedeutung von ABR für die Leukämogenese zeigten in verschiedenen Subtypen der AML durchgängig ein vermindertes Expressionsniveau von ABR. Weiterhin konnte nachgewiesen werden, dass der Block von ABR zu einer Reduktion der myeloiden Differenzierung sowie Repression des myeloiden Transkriptionsfaktors C/EBPα bewirkt. Im umgekehrten Fall führt eine stabile Überexpression von ABR zur einer gesteigerten myeloiden Differenzierung. Die Inaktivierung des bekannten ABR-Ziels Rac1 durch die Behandlung mit dem Rac1-Inhibitor NSC23766 erhöht die Expression von C/EBPα. Die Ergebnisse dieser Arbeit unterstreichen zudem den Zusammenhang zwischen signifikant längerem Gesamtüberleben der AML-Patienten und höheren ABR-Expressionsniveaus. In der vorliegenden Arbeit konnte somit erstmals eine entscheidende Rolle der Expression von ABR in der Myelopoese und AML nachgewiesen werden.

Active BCR related (ABR) gene deactivates ras-related C3 botulinum toxin substrate 1 (RAC1), which plays an essential role in regulating normal hematopoiesis and in leukemia. BCR gene, closely related to ABR, acts as a tumor suppressor in chronic myeloid leukemia and has overlapping functions with ABR. Our results show downregulation of ABR in AML. A block of ABR prevents myeloid differentiation and leads to repression of C/EBPα, a major regulator of myeloid differentiation and functionally impaired in leukemia. Conversely, stable overexpression of ABR enhances myeloid differentiation. Inactivation of the known ABR target RAC1 by RAC1 inhibitor NSC23766 resulted in an increased expression of C/EBPα. Finally, AML patients with high ABR expression at diagnosis showed a significant longer overall survival and patients who respond to azacitidine therapy showed a significant higher ABR expression. This is the first report showing that ABR expression plays a critical role in both myelopoiesis and AML. Our data indicate the tumor suppressor potential of ABR and underline its potential role in leukemia therapeutic strategies.