Advanced imaging of congenital chiasmal malformations

Abstract

Achiasmie und Albinismus sind die beiden wichtigsten Fälle von angeborenen Störungen, bei denen eine Fehlentwicklung des Chiasma opticums zu einem erheblich gestörten Signalfluss im visuellen System führt. Neben dem klinischen Interesse an ihrer Diagnostik sind chiasmale Störungen auch für die wissenschaftliche Forschung von Bedeutung, denn sie ermöglichen die durch den veränderten Signalfluss hervorgerufenen neuronalen Kompensationsmechanismen zu untersuchen, um letztendlich das Ausmaß plastischer Prozesse im visuellen Gehirn des Menschen zu verstehen. Sowohl klinische als auch wissenschaftliche Studien zu chiasmalen Störungen erfordern eine universelle Methode zur Bewertung der Integrität des Chiasmas, idealerweise aufgrund anatomischer Informationen, welche noch nicht etabliert ist. Das Ziel der hier vorgestellten Dissertation war es, dieses Defizit zu beheben, indem (i) Methoden der diffusionsgewichteten Magnetresonanztomographie (dMRT) in (ii) einen Auswerteprozess integriert wurden, der die Quantifizierung der Konnektivitätsänderungen am Chiasma bei Albinismus ermöglicht, und in einem separaten (iii) Fall von Chiasma-Hypoplasie anzuwenden. Die weiteren Arbeiten umfassten (iv) Konzeptnachweise zur Deep-Learning-basierten (DLbasierten) Erkennung von Chiasma-Anomalien aus anatomischen Bildern und (v) die Veröffentlichung von MRT-Daten von Patienten mit angeborenen chiasmalen Störungen. Explizit umfasst die Arbeit folgende Studien: (i) Empfehlungen für die Traktographie des visuellen Systems Die Rekonstruktion neuronaler Verbindungen im Gehirn durch Traktographie, wie bei dMRT, ist ein leistungsstarkes aber komplexes Werkzeug. Um seine Verwendung in klinischen und experimentellen Studien zu fördern und zu erleichtern, wurde einen Review (Puzniak et al., 2021b) mit Empfehlungen zur Etablierung einer dMRT-basierten Analyse, Akquisition, Vorverarbeitung und Modellierung von dMRT sowie eine Diskussion über Algorithmen zur Rekonstruktion neuronaler Verbindungen verfasst. Es wird erwartet, dass dieser Review die Einbeziehung der dMRT in bestehende und zukünftige Projekte fördert und ermöglicht. (ii) dMRT-basierte Quantifizierung abnormaler neuronaler Projektionen am Chiasma opticum In Anbetracht der Tatsache, dass eine Fehlentwicklung des Chiasmas dessen Konnektivität verändert, wurde untersucht, ob solche bei Albinismus beobachteten Veränderungen mit dMRT-basierter Traktographie erkannt und quantifiziert werden können (Puzniak et al., 2019). Die Analyse wurde mit anatomischen MRT- (aMRT) und dMRT-Daten von gesunden Kontrollprobanden (n=8) und Menschen mit Albinismus (PWA1; n=9) durchgeführt. Diese wurden vorverarbeitet und mit Diffusionstensor- (DT) und Constrained Spherical Deconvolution- (CSD) Ansätzen modelliert und für die Traktographie verwendet. Die erhaltenen Schätzungen des prozentualen Anteils der kreuzenden Fasern im Chiasma zeigten signifikante Unterschiede zwischen PWA und Kontrollen sowohl für DT- (p=0.014) als auch für CSD-Modelle (p=0.0009). Die Bewertung der Unterscheidungskraft mittels ROC AUC2 zeigte eine bessere Leistung des CSD-Modells (0.75 gegenüber 0.61 für DT), was durch die Korrelation zwischen CSD- und fMRT-basierten Schätzungen der Kreuzung (R2=0.83, p=0.012) zusätzlich unterstützt wurde. Diese Ergebnisse zeigen, dass insbesondere die CSD-basierte Traktographie einen effizienten Ansatz zur Erkennung von chiasmalen Anomalien darstellt und somit einen neuartigen anatomie-basierten Ansatz für die Diagnostik von chiasmalen Anomalien darstellt. (iii) Weitere Anwendungen des entwickelten dMRT-basierten Frameworks Der obige dMRT-Auswerteprozess wurde in einer separaten Fallstudie zur Chiasma Hypoplasie angewandt, um die Symmetrie der Projektionen aus den nasalen Netzhäuten zu bewerten (Ahmadi et al., 2020). Die durchgeführte Analyse bestätigte die Verringerung der Kreuzungsstärke und zeigte die asymmetrischen Projektionen beider nasaler Hemiretinae (73% vom rechten Auge und 27% vom linken Auge), die von denen bei Kontrollen abwichen (39-68% bzw. 32-61%), während die Projektionen der temporalen Hemiretinae in die normal beobachtetenWerte fielen. Diese Ergebnisse bestätigten die Robustheit des obigen Auswerteprozesses und zeigten die komplementäre Nutzung von funktioneller und Diffusions-MRT. (iv) DL-basierter Nachweis von chiasmalen Fehlbildungen Trotz ihrer Wirksamkeit ist der Nutzen der dMRT-basierten Diagnostik durch die Kosten der zeitaufwändigen Datenerfassung stark eingeschränkt. Dies motivierte zur Erforschung alternativer, kosteneffizienter Methoden, die die Erkennung von Fehlbildungen aus klinischen T1-gewichteten (T1w) Standarddaten ermöglichen. Zu diesem Zweck wurde getestet, ob ein neuronales Faltungsnetzwerk (CNN3), das für die Segmentierung normaler Sehnerven aus T1w-Bildern trainiert wurde, ebenso genau die für menschlichen Albinismus typischen Fehlbildungen des Sehnervs segmentiert (Puzniak et al., 2021c). Die Netzwerkleistung wurde anhand des Dice Similarity Coefficient (DSC) bestimmt, der die Ähnlichkeit zwischen den CNN-Vorhersagen und den manuell definierten Sehnervenmasken angibt. Die Ergebnisse zeigten, dass das trainierte CNN zwar eine stabile Leistung für Kontrollen aus zwei unabhängigen Datensätzen - HCP und CHIASM4, hatte (Mittelwert ± SEM des DSC gleich 79±2% bzw. 75±3%, FWE-korrigierter p-Wert von 1.0), seine Leistung für Daten von PWA aus dem CHIASM-Datensatz jedoch deutlich geringer war [44±8%; Vergleiche mit HCP- und CHIASM -Kontrollen führten zu p- Werten (FWE-korrigiert) von 0.004 bzw. 0.04]. Die Diskrepanz, die zu einer ROC AUC von 0.89 (CHIASM-Kontrollen vs. PWA aus CHIASM) und 0.84 (HCP-Kontrollen vs. PWA aus CHIASM) führt, liefert einen proof-of-concept für eine DL-basierte Diagnostik chiasmaler Fehlbildungen, die in klinischem Umfeld breit angewendet werden kann. (v) Veröffentlichung von MRT-Daten zu angeborenen chiasmalen Störungen Eine der größten Herausforderungen bei der Erforschung von Chiasmenfehlbildungen ist die Knappheit der Daten. Um dieses Hindernis zu beseitigen, wurde der Datensatz von T1- und diffusionsgewichteten Bildern einer Kontrollgruppe (n=8) sowie PWA (n=9), Chiasmenhypoplasie (n=1) und Achiasma (n=1) (Puzniak et al., 2021a) veröffentlicht. Der Datensatz enthielt zusätzlich fMRT-Daten einer Untergruppe von 4 Kontrollen und 6 PWA, zu kortikalen Antworten auf die monokulare visuelle Reizung beider Augen, sowie manuell bearbeitete Masken zur Unterstützung der Traktographie des Chiasma opticums und Skripte zur Vorverarbeitung und Qualitätsbewertung. Es wird erwartet, dass die auf der Cloud-Computing-Plattform brainlife.io veröffentlichten Daten die Erkennung von angeborenen Chiasma-Störungen verbessern und eine Vielzahl von Studien erleichtern werden, die von diesen einzigartigen Daten profitieren können. // (1People with Albinism) 2Receiver Operator Characteristics Area Under Curve 3Convolutional Neural Networks 4(Puzniak et al., 2021a), Artikel (v)

Achiasma and albinism are the two primary cases of congenital chiasm disorders, where ill-development of the optic chiasm results in a substantially disrupted signal flow in the visual system. Apart from the clinical interest in their diagnostics, the chiasmal disorders are also of importance for scientific research that aims to study compensatory mechanisms evoked by altered signal flow to ultimately understand the scope of plasticity in the human visual brain. Both clinical and scientific studies on chiasmal disorders require a universal method of assessment of chiasm integrity, ideally based on anatomy, which is not fully established yet. The objective of work presented in this thesis was to address this need through the incorporation of (i) diffusion Magnetic Resonance Imaging (dMRI) methods into (ii) a framework capable of quantifying connectivity changes at chiasm in albinism, which was applied in a separate (iii) case of chiasm hypoplasia. The further works covered (iv) demonstration of proof-of-concept for Deep Learning-based (DL-based) detection of chiasmal abnormalities from anatomical images and (v) the publication of MRI data of patients with congenital chiasmal disorders. Specifically, the thesis covers following studies: (i) Recommendations for tractography of the visual system Reconstruction of neural connections within the brain through tractography, as provided by dMRI, is a powerful, yet complex tool. To promote and facilitate its use in clinical and research studies, a review with recommendations for establishing dMRI-based analysis was published (Puzniak et al., 2021b), which discussed acquisition, preprocessing and modelling of dMRI, as well as algorithms used for reconstruction of neural connections. As such, the review is expected to promote and enable incorporation of dMRI in existing and upcoming projects. (ii) dMRI-based quantification of abnormal chiasmal crossing Considering that maldevelopment of the chiasm alters its connectivity, it was investigated whether such changes observed in albinism can be detected and quantified with dMRI-based tractography (Puzniak et al., 2019). The analysis was performed on anatomical MRI (aMRI) and dMRI data of controls (n=8) and people with albinism (PWA; n=9), which was preprocessed, modelled with Diffusion Tensor (DT) and Constrained Spherical Deconvolution (CSD) approaches and used for tractography. The obtained estimates of percentage of crossing fibers in the chiasm revealed significant differences between PWA and controls for both DT (p=0.014) and CSD (p=0.0009) models. The assessment of discriminative power with ROC AUC5 revealed better performance of the CSD model (0.75 as opposed to 0.61 for DT), which was further reinforced by correlation between CSD- and functional MRI-based estimates of crossing (R2=0.83, p=0.012). These results demonstrate that especially CSD-based tractography provides an efficient approach to detection of chiasmal abnormalities, thus providing a novel anatomy-driven approach for diagnostics of chiasmal abnormalities. (iii) Further applications of developed dMRI-based framework The developed dMRI-based framework was applied in a separate case study on chiasm hypoplasia to assess the symmetry of projections from the nasal retinas (Ahmadi et al., 2020). The conducted analysis confirmed the reduction of crossing strength, as well as revealed the asymmetrical projections from the nasal retinas (73% from the right eye and 27% from the left) which fell beyond ranges observed in controls (39–68% and 32–61%, respectively), while the projections from temporal retinas fall into normally observed values. These results validated the robustness of previously developed framework, as well as demonstrated complementary use of functional and diffusion MRI. (iv) DL-based detection of chiasmal malformations Despite its effectiveness, the utility of dMRI-based diagnostics is severely limited by costs of time-consuming data collection. This motivated the exploration of alternative, cost-efficient methods that enables detection of malformations from clinically standard T1-weighted (T1w) data. For this aim it was tested whether convolutional neural network (CNN) trained to segment normal optic chiasm from T1w images will equally accurately segment the malformed optic chiasm as typical for human albinism (Puzniak et al., 2021c). The performance of the network was measured by the Dice Similarity Coefficient (DSC), which denoted the similarity between CNN predictions and manually defined optic chiasm masks. The results revealed that while trained CNN showed stable performance for controls from two independent datasets – HCP and CHIASM6 (mean ± SEM of DSC equal to 79±2% and 75±3%, respectively, FWE-corrected p-value of 1.0), its performance for data of PWA from CHIASM dataset was significantly lower (44±8%, with comparisons against HCP and CHIASM controls yielding FWE-corrected p-values of 0.004 and 0.04, respectively). The observed discrepancy, translating into ROC AUC of 0.89 (controls from CHIASM vs PWA from CHIASM) and 0.84 (controls from HCP vs PWA from CHIASM) provides proof-of-concept for DL-based diagnostics of chiasmal malformations that can be widely applied in clinical settings. (v) Publication of MRI data on congenital chiasmal disorders One of the major challenges of research on chiasmal malformations is the scarcity of the data. To address this obstacle, the dataset of T1- and diffusionweighted images from a control group (n=8), PWA (n=9), chiasm hypoplasia (n=1) and achiasma (n=1) was published (Puzniak et al., 2021a). The dataset furtherly included fMRI data from a subset of 4 controls and 6 PWA which contained recordings of the cortical response to the monocular stimulation of both eyes, as well as manually edited masks supporting the tractography of the optic chiasm and scripts for preprocessing and quality assessment. The data, published on the cloud computing platform brainlife.io, is expected to increase recognition of the congenital chiasmal disorders and to facilitate wide range of studies that may benefit from this unique data. // 5Receiver Operator Characteristics Area Under Curve 6(Puzniak et al., 2021a), paragraph (v)