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http://dx.doi.org/10.25673/110652
Titel: | Design, Synthese und Charakterisierung neuer Sirtuin Inhibitoren |
Autor(en): | Kalbas, Diana![]() |
Gutachter: | Schutkowski, Mike Sippl, Wolfgang ![]() Jung, Manfred ![]() |
Körperschaft: | Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg |
Erscheinungsdatum: | 2023 |
Umfang: | 1 Online-Ressource (213 Seiten) |
Typ: | Hochschulschrift![]() |
Art: | Dissertation |
Tag der Verteidigung: | 2023-06-26 |
Sprache: | Deutsch |
URN: | urn:nbn:de:gbv:3:4-1981185920-1126077 |
Zusammenfassung: | SIRTUINE sind NAD+-abhängige Protein-Deacelasen, die als zentrale Signalproteine in physiologischen Funktionen, sowie altersbedingten und metabolischen Erkrankungen fungieren. Daher sind SIRTUINE interessante Ziele für Medikamente. Es konnte gezeigt werden, dass 3-Aryl-Mercapto-succinylierte Derivate selektive SIRT5-Inhibitoren mit niedrigen Ki-Werten im nM Bereich sind. Außerdem wurden spezifische und hochpotente 3-Aryl-Mercapto-butyryl-SIRT2-Inhibitoren mit niedrigen nM Ki-Werten generiert. Als Ergebnis kinetischer Experimente wurde eine Änderung des Bindungsmodus in Abhängigkeit von der Länge der Acylkette entdeckt. 3-Aryl-Mercapto-nonalyl- oder Palmitoyl Derivate ändern den Bindungsmodus im aktiven Zentrum von SIRT2, der sowohl den hydrophoben Kanal durch die lange Acylkette als auch die Nikotinamidtasche durch die 3-Aryl-Mercapto-Einheit blockiert. Diese Ergebnisse wurden durch Oberflächenplasmonenresonanzspektroskopie, Microscale Thermophorese und Computerstudien bestätigt. Sirtuins are NAD+-dependent protein deacelases that act as central signaling proteins in physiological functions are attractive drug targets for aging-related and metabolic diseases. We were able to show that 3 aryl mercapto succinylated peptide derivatives yield selective SSIRT5 inhibitors with low nM Ki-values. We also generated specific and highly potent 3 aryl mercapto butyryl SIRT2 Inhibitors with affinities in the low nM range. As a result of kinetic experiments we discovered a change in the binding mode depending on the length of the acyl chain 3 aryl mercapto nonalyl or palmitoyl derivatives are characterized by a switch in the binding mode blocking both the hydrophobic channel by the fatty acyl chain and the nicotinamide pocket by the 3 aryl mercapto moiety. These findings were corroborated by surface plasmon resonance, micro-scale thermophoresis and computer studies. |
URI: | https://opendata.uni-halle.de//handle/1981185920/112607 http://dx.doi.org/10.25673/110652 |
Open-Access: | ![]() |
Nutzungslizenz: | ![]() |
Enthalten in den Sammlungen: | Interne-Einreichungen |
Dateien zu dieser Ressource:
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