Application of computational methods for kinase small molecule drug discovery and design

Abstract

Die aktuelle Arbeit benutzt eine Kombination aus in silico und in vitro Screening, um neue PRK1 und PKMYT1 Inhibitoren zu identifizieren. Virtuelles Screening auf Struktur- und Ligandenbasis wurden durchgeführt, um chemische Bibliotheken nach potentiellen Inhibitoren zu durchsuchen. Außerdem wurden computergestütztes Wirkstoffdesign und Modelle (QSAR) durchgeführt, um einige Hits zu identifizieren, die PRK1 im niedrigen nanomolaren Bereich inhibieren konnten. Weiterhin wurden einige Hits identifiziert, die PKMYT1 im nanomolaren Bereich hemmen konnten. Verschiedene chemische Grundgerüste wurden daraufhin verwendet, um neuartige PKMYT1 Inhibitoren zu entwickeln. Weiterhin wurde Docking eingesetzt, um die möglichen Bindungsmodi neuer EGFR-, IGF-1R-, PDGFR-β, VEDFR2-Kinase-Inhibitoren zu untersuchen und die beobachteten biologischen Aktivitäten zu erklären. Dies ermöglichte die Entwicklung neuer Dual-Kinase-Inhibitoren, die eine inhibitorische Aktivität im niedrigen nanomolaren Bereich zeigten. Schließlich zeigten Molekulare Modellierung und computergestütztes Wirkstoffdesign eine nachgewiesene Fähigkeit, die Entwicklung neuer Kinase-Inhibitoren zu steuern und zu rationalisieren.

The current work used a combination of in silico and in vitro screening in order to identify novel protein kinase C-related kinase 1 (PRK1) and membrane-associated tyrosine/threonine (PKMYT1) inhibitors. Several approaches of computer-aided drug design, structure- and ligand-based virtual screening of kinase inhibitor libraries and applications of quantitative structure–activity relationship (QSAR) models were carried out to identify several hits as PRK1 inhibitors active in the low-nanomolar range. Meanwhile, few hits were found to inhibit PKMYT1 in the nanomolar range, and several chemical scaffolds were used to develop novel PKMYT1 inhibitors. Molecular docking was implemented to explore the potential binding mode of novel growth factor receptors EGFR, IGF-1R, PDGFR-β, and VEDFR2 kinase inhibitors and to rationalize the observed biological activities. This led to the development of dual kinase inhibitors active in the low-nanomolar range. In conclusion, the applied molecular modeling methods showed a proven ability to guide, and rationalize the development of novel kinase inhibitors.