Struktur und Funktion der Peptidyl-Prolyl-cis/trans-Isomerase-Domäne des humanen FK506-bindenden Proteins 37.7

Abstract

Für das humane FK506-bindende Protein 37.7 wurde eine N-terminal lokalisierte PPIase-Domäne vom FKBP-Typ und eine C-terminal lokalisierte TPR-Domäne vorhergesagt. Während für die TPR-Domäne zahlreiche Protein-Protein-Interaktionen bekannt sind ist über die Funktion der PPIase-Domäne nur wenig bekannt. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass FKBP37.7 weder eine PPIase-Aktivität besitzt noch an FK506 bindet. Ein Sequenzvergleich der PPIase-Domäne mit dem prototypischen FKBP12 offenbarte neben Homologien auch Unterschiede. Daher wurde die Proteinstruktur der PPIase-Domäne mittels NMR-Spektroskopie aufgeklärt. FKBP37.7 besitzt eine typische FKBP-Faltung mit fünf antiparallel verlaufenden -Faltblattsträngen gewunden um eine zentrale -Helix und zwei ungewöhnliche Strukturelemente, eine N-terminale -Helix und einen langen Einschub. Weiterhin wurde Hsp90 als Interaktionspartner von FKBP37.7 identifiziert mit ungewöhnlichen Bindungskontakten an der PPIase-Domäne.

The human FK506 binding protein 37.7 has been predicted to consist of a N-terminal FKBP-type PPIase domain and a C-terminal TPR domain. While for the TPR domain several protein protein interactions are known nearly nothing is known about the function of the PPIase domain. During the investigation FKBP37.7 showed no inherent FK506 binding or PPIase activity as other FKBP. An alignment of the FKBP37.7 PPIase domain with the prototypic FKBP12 showed a high sequence homology but indicated also inconsistencies. To find the reason for the inactivity of the protein the NMR-based structure of the PPIase domain was determined. This structure revealed a typical FKBP fold with five antiparallel -strands wrapped around a central -helix and additional two unusual structure elements, a N-terminal -helix and a rather long insert. Additionally Hsp90 was identified as an interaction partner of FKBP37.7, which revealed binding contacts next to the TPR domain and uncommonly also to the PPIase domain.