Synthesis and biological characterization of novel inhibitors of histone deacetylases as anticancer and antiparasitic agents [Kumulative Dissertation]

Abstract

Die Epigenetik spielt eine wichtige Rolle in der modernen Medizinischen Chemie und Wirkstoffforschung. Zunächst wurde eine neue Reihe von humane HDAC8-Inhibitoren identifiziert, welche in Neuroblastomzellen eine starke Wirkung zeigten. Desweiteren wurden dual wirkende Inhibitoren von HDAC6/8 BRPF1 entwickelt. Benzhydroxamate wurden weiterhin gegen smHDAC8 untersucht und mehrere Inhibitoren zeigten eine bemerkenswerte Aktivität gegen Parasiten. Basierend auf diesen smHDAC8-Inhibitoren wurde ein Modell der quantitativen Struktur-Aktivitäts-Beziehung erstellt. Außerdem zeigten die Inhibitoren antileishmanische und cestozide Aktivität. Die in der aktuellen Arbeit erzielten Ergebnisse können potenzielle Ausgangspunkte für die weitere Optimierung neuerartiger HDAC-Inhibitoren für Krebs- und antiparasitäre Therapien darstellen.

Epigenetics has emerged to become an important field of modern medicinal chemistry and drug discovery. We identified selective human HDAC8 inhibitors with a strong HDAC8 inhibition phenotype in neuroblastoma cells. We applied the polypharmacology concept to design dual-acting inhibitors of HDAC6/8 BRPF1 bromodomains. Other benzhydroxamates were further synthesized against smHDAC8 showing a remarkable activity in vivo against the parasite. Based on these inhibitors, a quantitative structure-activity relationship (QSAR) model was generated and refined to predict the biological activity of novel compounds. The developed smHDAC8 inhibitors also showed antileishmanial and cestocidal activity. The results obtained in the current work could be used to optimize these novel chemotypes as HDAC inhibitors for anticancer and antiparasitic therapies.