Population pharmacokinetic analysis for the therapeutic anti-EGFR humanised monoclonal antibody matuzumab

Abstract

Ziel dieser Arbeit war, die Pharmakokinetik (PK) des humanisierten, monoklonalen, gegen den epidermalen Wachstumsfaktor gerichteten Antikörpers (AK) Matuzumab, umfassend zu charakterisieren. Die Konzentrations-Zeitverläufe von 90 Patienten (IDs) aus 3 klinischen Studien wurden mit der Populations-Pharmakokinetik-Software NONMEMTM simultan ausgewertet und am besten durch das finale 2-Kompartiment Modell mit den Parametern zentrales und peripheres Verteilungsvolumen, inter-kompartimenteller und linearer (CLL) Clearance, eines zusätzlichen nicht-linearen Eliminationsweges und einer Covariatenbeziehung zwischen Fett-freiem Gewicht (FFM) und CLL beschrieben. Das Modell beinhaltete drei Arten von Variabilität: die interindividuelle (auf 4 Parametern), die interoccasion und die Residual-Variabilität. Das Modell wurde durch verschiedene Evaluationstechniken auf Präzision, Robustheit und Vorhersagekraft untersucht. Die externe Evaluation mit einem zweiten Datensatz (81 IDs von 3 weiteren Studien) verbesserte das Modell, nachdem eine zuvor eingeschlossene Covariate nicht unterstützt und damit ausgeschlossen wurde. Interne Evaluation waren die Bootstrap-Methode, Case-Deletion-Diagnostics und Visual-Predictive-Checks. Für die Analyse des Einflusses von verschiedenen Dosierungen und der Covariaten wurden Simulationen durchgeführt. Durch eine angepasste Dosierung wurde die Variabilität in Steady-State-Konzentrationen vermindert. Die Analyse von Körpermaßen (Gewicht, Oberfläche, FFM) ermittelte FFM als bestes Maß in Covariatenbeziehungen für monoklonale AKs. Um die Ergebnisse zu bestätigen, wurde eine weitere Covariatenanalyse für ein entwickeltes Modell für den monoklonalen AK Sibrotuzumab durchgeführt. Das entwickelte PK Modell, kombiniert mit Pharmakodynamik-Daten, könnte zukünftig bei der Ermittlung der optimalen Dosierung für diese vielversprechende zielgerichtete Tumortherapie mit Matuzumab helfen.

This thesis aims to contribute to a comprehensive characterisation of the pharmacokinetics (PK) of the novel humanised monoclonal antibody (mAb) matuzumab, targeting the epidermal growth factor receptor, and to a general understanding of mAbs. Concentration-time profiles from 3 clinical studies including 90 study patients (IDs) were analysed simultaneously using the population modelling software NONMEMTM. The data was best described by a final 2-compartment PK model, including the parameters central and peripheral volume of distribution, inter-compartmental clearance, linear clearance (CLL), an additional non-linear elimination pathway and the covariate relation fat-free mass (FFM) on CLL. Three types of variability were identified in the model: interindividual on 4 parameters, interoccasion on CLL and residual variability. The model was evaluated by various evaluation techniques for its precision, robustness and predictivity. External evaluation with a second dataset including 81 IDs from 3 additional studies refined the model, as an earlier incorporated covariate relation was not supported and was for this purpose omitted. For internal evaluation the bootstrap method, case deletion diagnostics and visual predictive checks were performed. Simulations were perfomed to analyse the impact of different dosing regimens and of the covariate relation on the concentration-time profiles. The variability in simulated steady-state concentrations could be reduced by a developed and proposed adapted dosing regimen. The analysis of different body size descriptors (body weight, body surface area and FFM) suggested that FFM should be used in covariate relations in population PK models for mAbs. These results were confirmed in a covariate analysis of another mAb (sibrotuzumab). In future, the developed population PK model for matuzumab combined with pharmacodynamic data could serve as a tool to guide selection of optimal dose regimens for matuzumab, a highly promising 'targeted' cancer therapy.