Synthese und Reaktionsverhalten von 1-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-2-propenderivaten - Darstellung von Wirkstoffen zur Beeinflussung der Arachidonsäurekaskade

Abstract

Die durch die Enzyme Cyclooxygenase und Lipoxygenase gebildeten Metabolite der Arachidonsäure spielen eine zentrale Rolle bei einer Vielzahl entzündlicher Erkrankungen. Durch die Entwicklung selektiver Lipoxygenase- bzw. Dualhemmer für diese Enzyme eröffnen sich dafür neue, nebenwirkungsarme Therapiemöglichkeiten. Die Derivate des bekannten Antioxidans 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxytoluens (BHT) stellen dabei eine der aussichtsreichsten Verbindungsklassen dar. Die Arbeit beschreibt die systematische Darstellung zahlreicher neuer 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenylderivate mit einer β-γ-ständigen Doppelbindung zum Phenylkern, die umfangreichen Untersuchungen zu deren Reaktionsverhalten und die Resultate des Screenings der cyclooxygenase- und lipoxygenasehemmenden Aktivität. Mit Hilfe der Testergebnisse werden erste Rückschlüsse hinsichtlich Struktur-Wirkungs-Beziehungen innerhalb dieser bislang unerforschten Substanzklasse gezogen. Außerdem beinhaltet die Arbeit die Ergebnisse der Überprüfung der cancerostatischen Wirksamkeit ausgewählter Vertreter, welche erstmals für diese Verbindungen nachgewiesen werden konnte.

The metabolites of arachidonic acid are involved in a lot of diseases characterized by inflammation. The formation of them is catalyzed by the enzymes cyclooxygenase and lipoxygenase. Inhibitors of lipoxygenase or dual inhibitors of both enzymes should be an attractive alternative to available therapeutic possibilities. The derivatives of the well known antioxidant 3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxytoluene are one of the most favourite class of compounds in this field. The work describes the systematic synthesis of numerous novel derivatives with a 3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl moiety and a double bond in β-γ-position to it and the characterisation of their reaction properties. We also report the screening results of cyclooxygenase and lipoxygenase inhibition and draw some conclusions regarding the structure activity relationships. In addition a cancerostatic activity was determined for chosen compounds which was unknown as yet.