Application of computer-based methods to identify and investigate ligands for proteins with high flexible binding sites

Abstract

Computergestütztes Wirkstoffdesign (CADD) wird in der pharmazeutischen Industrie und in dem akademischen Bereich ausgiebig eingesetzt und spielt heute eine zentrale Rolle in der Wirkstoffentwicklung. Die vorliegende Arbeit befasst sich mit den am häufigsten verwendeten in silico Methoden, die in der Arzneimittelentwicklung eingesetzt werden, und hebt ihre Anwendungen, Potenzial, und Beschränkungen hervor. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, wie diese Methoden in verschiedenen Projekten angewandt wurden, um unter anderem die Entdeckung und Entwicklung neuer niedermolekularen Inhibitoren zu beschleunigen, die Flexibilität von Proteinen zu untersuchen und den Bindungsmodus von sowohl niedermolekularen als auch peptidischen Liganden zu erforschen. Die hier vorgestellten Studien befassen sich mit verschiedenen Aspekten der Arzneimittelentdeckung und versuchen, spezifische Fragen und Herausforderungen zu lösen, die mit dem Projekt/Target in Zusammenhang stehen.

Computer-aided drug design (CADD) methodologies are extensively used in pharmaceutical industries and academia, and nowadays play a pivotal role in the drug discovery pipeline. The current work illustrates the most widely used in silico techniques in drug discovery, emphasizing their applications, potential, limitations and alternative solutions to overcome those limitations –when possible. The results show how these methodologies have been applied in diverse projects to accelerate the discovery of new small molecule inhibitors for flexible protein binding pockets. Specifically, the studies presented herein cover different drug discovery aspects and try to address specific questions and challenges that are project/target related.